Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
タンパク質のパルミトイル化脂質修飾は、酵母から動・植物まで保存された普遍的な翻訳後修飾で、タンパク質の輸送や機能を制御する。近年の網羅的なプロテオミクス解析により、多種多様なパルミトイル化タンパク質が次々と報告されているが、そのシグナル伝達機構は殆ど不明である。本研究では、神経シナプスの中心的タンパク質であるPSD-95をモデルとして、パルミトイル化シグナル伝達機構の全容を明らかにする。
パルミトイル化修飾は、可逆的な脂質修飾でタンパク質の局在や機能を動的に制御する。近年のプロテオミクス解析により、多種多様なパルミトイル化タンパク質が次々と報告されているが、そのシグナル伝達機構は殆ど不明である。本研究では、神経シナプスの中心的足場タンパク質であるPSD-95等をモデルとして、パルミトイル化シグナル伝達機構の全容を明らかにする。具体的には、(1)パルミトイル化反応の制御機構の解明、(2)パルミトイル化反応が可逆的である意義を解明する。2020年度は、PSD-95の脱パルミトイル化酵素ABHD17の相互作用分子群の解析を進めた。2019年度にショットガン法にて同定したABHD17相互作用分子(263種)の中で、生理的に重要かつ新規性の高いと考えられた10種類余りのタンパク質について、解析を進めた。これら相互作用分子の結合特異性は、タグ付きABHD17ノックインマウスと野生型マウスの精製タンパク質プロファイルを比較することで評価した。また、PSD-95のパルミトイル化酵素の一つであるZDHHC2の基質タンパク質をパルミトーム解析により探索した。野生型マウス脳とZDHHC2ノックアウトマウス脳におけるパルミトームの比較により、in vivoにおけるZDHHC2特異的な基質タンパク質の有無を検討、解析した。これらの特異性と定量性を重視した生化学的解析により、ABHD17とDHHC2の反応機構、活性制御機構の解明に資する重要な知見を得た。さらに、パルミトイル化反応が可逆的である意義を明らかにするために、パルミトイル化サイクルを受けないPSD-95変異体の性状解析を推し進めた。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2021 2020 2019 Other
All Int'l Joint Research (11 results) Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results, Peer Reviewed: 11 results, Open Access: 9 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Invited: 5 results) Book (1 results) Remarks (2 results)
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 118 Issue: 3 Pages: 1-12
10.1073/pnas.2022580118
120006976050
Nature Communications
Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 1848-1848
10.1038/s41467-021-22059-6
120006996978
bioRxiv
Volume: -
10.1101/2021.01.28.428602
電気泳動
Volume: 65
130008072916
Nat Commun
Volume: 11 Issue: 1 Pages: 3253-3253
10.1038/s41467-020-16883-5
10.1101/2020.05.25.115162
Journal of Biological Chemistry
Volume: 295 Issue: 13 Pages: 4289-4302
10.1074/jbc.ra119.010491
Annals of Neurology
Volume: 87 Issue: 3 Pages: 405-418
10.1002/ana.25666
Science Signaling
Volume: 12 Issue: 608 Pages: 9519-9519
10.1126/scisignal.aat9519
Nature Chemical Biology
Volume: 15 Issue: 12 Pages: 1232-1240
10.1038/s41589-019-0399-y
Science Advances
Volume: 5 Issue: 10
10.1126/sciadv.aax0821
Methods Mol Biol
Volume: 印刷中 Pages: 83-98
10.1007/978-1-4939-9532-5_7
J Vet Intern Med
Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 1440-1445
10.1111/jvim.15492
https://www.nips.ac.jp/fukata/
https://www.nips.ac.jp/release/2021/01/post_426.html