運動に対するモチベーションの形成・維持の神経機構の解明

• Project Area: Creation and Promotion of the Will-Dynamics
• Project/Area Number: 19H05013
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 金田 勝幸 金沢大学, 薬学系, 教授 (30421366)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: モチベーション / 運動 / セロトニン / 報酬系 / アディクション / 側坐核 / 線条体 / 内側前頭前野 / ランニングホイール

Outline of Research at the Start

運動に対するモチベーションの形成・維持の仕組みを解明し、健康増進、脳機能の低下防止に貢献することを目的とする。そこで本研究では、マウスがランニング・ホイールを好んで回転させる特性に着目し、運動に対するモチベーションの形成、維持機構を細胞・シナプスレベルから動物個体レベルで明らかにすることを目指す。様々な実験手法を駆使して、特にモチベーションや学習に関連する脳部位におけるセロトニン（5-HT）神経伝達に焦点を当てて解析する。5-HTがどの脳部位の、どの細胞の活動・シナプス伝達をどのように調節することがモチベーションの形成・維持に重要であるのかを因果関係を含めて明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、マウスがランニング・ホイール（RW）を好んで回転させる特性に着目し、運動に対するモチベーションの形成、維持機構を細胞・シナプスレベルから動物個体レベルで明らかにすることを目指す。本年度は以下の成果を得た。
昨年度の検討から、セロトニン（5-HT）の2Cおよび2Aアンタゴニスト全身投与によってRW回転数は減少し、一方、1Aアンタゴニストによって回転数が増加することを見出しており、また、これらの作用は運動機能全般の低下あるいは上昇によらないことを確認している。そこで本年度は，これらの受容体アンタゴニストのうち、2C受容体アンタゴニストの作用部位を検討した。RW回転に伴い側坐核（NAc）において神経活動が上昇することから、NAcに2C受容体アンタゴニストを局所投与したところ、運動機能に影響を与えることなく、RW回転数を減少させることを見出した。そこで次に、NAc神経細胞の活動を抑制性DREADDを用いて抑制したところ、RW回転数が減少する傾向が認められた。さらに、インビトロスライス標本においてNAc中型有棘細胞からホールセルパッチクランプ記録を行ったところ、2Cアゴニストのバス適用により、神経活動が上昇する傾向が観察された。また、RW回転を行ったマウスのNAcニューロンからホールセル記録を行ったところ、腹側被蓋野に投射すると考えられるニューロンにおいてシナプス可塑性が誘導される可能性を示すデータが得られた。以上の結果より、RW回転運動に対するモチベーションにはNAcでの5-HT遊離によるNAcニューロンの活性化、および、NAcニューロンの可塑的変化が関与することが示唆された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Nicotine enhances firing activity of layer 5 pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex through inhibition of Kv7 channels. (2021)
  • Author(s): Izumi S, Domoto M, Esaki H, Sasase H, Nishitani N, Deyama S, Kaneda K
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin, Volume: in press
  • NAID: 130008033248
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of 5-HT1A receptor-mediated serotonergic transmission in the medial prefrontal cortex in acute restraint stress-induced augmentation of rewarding memory of cocaine in mice (2021)
  • Author(s): Chu Jinling、Deyama Satoshi、Li Xueting、Motono Mei、Otoda Atsuki、Saito Atsushi、Esaki Hirohito、Nishitani Naoya、Kaneda Katsuyuki
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 743 Pages: 135555-135555
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135555
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Noradrenaline enhances the excitatory effects of dopamine on medial prefrontal cortex pyramidal neurons in rats (2020)
  • Author(s): Shinohara Fumiya、Arakaki Saya、Amano Taiju、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 40 Issue: 4 Pages: 348-354
  • DOI: 10.1002/npr2.12135
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential sensitivity to detect prosocial effects of 3,4‐methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in different social approach paradigms in mice (2020)
  • Author(s): Mukai Satoko、Nakada Sao、Kamada Hikari、Yaguchi Ryuma、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 40 Issue: 3 Pages: 297-301
  • DOI: 10.1002/npr2.12124
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neural mechanisms underlying stress-induced enhancement of cocaine craving behaviors (2020)
  • Author(s): Kaneda Katsuyuki、Deyama Satoshi、Li Xueting、Zhang Tong、Sasase Hitoki
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 155 Issue: 3 Pages: 135-139
  • DOI: 10.1254/fpj.19147
  • NAID: 130007839047
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • Author(s): Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 166 Pages: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute Cocaine Reduces Excitatory Synaptic Transmission in Pyramidal Neurons of the Mouse Medial Prefrontal Cortex (2019)
  • Author(s): Sasase Hitoki、Izumi Shoma、Deyama Satoshi、Hinoi Eiichi、Kaneda Katsuyuki
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 8 Pages: 1433-1436
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00318
  • NAID: 130007686726
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-08-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex mediate the formation and retrieval of cocaine-associated memories in mice (2019)
  • Author(s): Zhang Tong、Yanagida Junko、Kamii Hironori、Wada Shintaro、Domoto Masaki、Sasase Hitoki、Deyama Satoshi、Takarada Takeshi、Hinoi Eiichi、Sakimura Kenji、Yamanaka Akihiro、Maejima Takashi、Mieda Michihiro、Sakurai Takeshi、Nishitani Naoya、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
  • Journal Title: Addiction Biology Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1111/adb.12723
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マウスのランニングホイール回転運動に対するモチベーション調節の神経機構 (2021)
  • Author(s): 二井谷 和平、張 たん、二見 優作、西田 涼馬、笹瀬 人暉、泉 翔馬、西谷 直也、出山 諭司、金田 勝幸
  • Organizer: 日本薬学会第141年会 リモート
• [Presentation] ランニングホイールを用いた行動に対するモチベーション形成・維持の神経機構の解明 (2020)
  • Author(s): Tong Zhang,二見優作,二井谷和平, 徳村和也,西谷直也、出山諭司,金田勝幸
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会（NPBPPP2020）
• [Presentation] セロトニンによるマウスのランニングホイール回転運動に対するモチベーションの調節機構 (2020)
  • Author(s): 二井谷 和平、張 たん、二見 優作、西田 涼馬、笹瀬 人暉、泉 翔馬、 西谷 直也、出山 諭司、金田 勝幸"
  • Organizer: 第138回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] マウス内側前頭前野Ⅴ層錐体細胞に対するセロトニンの興奮制御機構 (2020)
  • Author(s): 笹瀨 人暉、泉 翔馬、出山 諭司、金田 勝幸
  • Organizer: 日本薬学会第140年会（Web要旨公開で成立）
• [Presentation] ランニングホイールを用いた行動に対するモチベーション維持の神経メカニズム (2020)
  • Author(s): Tong Zhang,二見優作, 徳村和也,二井谷和平,出山諭司,金田勝幸
  • Organizer: 日本薬学会第140年会（Web要旨公開で成立）
• [Presentation] Neural mechanisms underlying stress-induced enhancement of cocaine craving (2019)
  • Author(s): 金田 勝幸
  • Organizer: NEURO2019 (第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会)
• [Presentation] Neural mechanisms of maintenance motivation for voluntary wheel running in mice (2019)
  • Author(s): 二見 優作, Zhang Tong, 出山 諭司, 檜井 栄一, 金田 勝幸
  • Organizer: NEURO2019 (第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会)
• [Presentation] 急性ストレス負荷によるコカイン欲求行動増強における内側前頭前野ノルアドレナリン神経伝達の役割 (2019)
  • Author(s): Zhang Tong, 和田 進太郎, 柳田 淳子, 笹瀬 人暉, Li Xueting, 上居 寛典, 堂本 将輝, 出山 諭司, 檜井 栄一, 山中 章弘, 西谷 直也, 永安 一樹, 金子 周司, 南 雅文, 金田 勝幸
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [Presentation] Neural mechanisms of acute stress-induced enhancement of cocaine craving (2019)
  • Author(s): Kaneda K
  • Organizer: AsCNP2019 (6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Acute restraint stress augments the rewarding effect of cocaine through the activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice (2019)
  • Author(s): Wada S, Yanagida J, Sasase H, Zhang T, Kamii H, Domoto M, Li X, Deyama S, Hinoi E, Yamanaka A, Nishitani N, Nagayasu K, Kaneko S, Minami M, Kaneda K
  • Organizer: Neuroscience 2019-Society for neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ランニングホイールを用いた行動に対するモチベーション形成・維持の神経メカニズム (2019)
  • Author(s): Tong Zhang,二見優作, 徳村和也,二井谷和平,出山諭司,金田勝幸
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部 第131回例会
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/index.html