Multi-scale understanding of neural circuits involved in escalated aggression

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 19H05202
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 高橋 阿貴 筑波大学, 人間系, 准教授 (30581764)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2020: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 過剰な攻撃行動 / 背側縫線核 / グルタミン酸 / 雄マウス / 外側手綱核 / 社会的ストレス

Outline of Research at the Start

過剰な攻撃性（暴力）は、人間の生命や精神的健康を脅かす大きな社会問題である。臨床場面においても、様々な精神疾患の症状の1 つに攻撃性があり、その生物学的基盤を理解することが早急に求められている。本研究は、マウスモデルを用いて、過剰な攻撃行動に関わる神経回路を同定するとともに、その神経回路が社会的ストレスによってどのような変容が生ずるかを、マルチスケールな観点から明らかにすることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

過剰な攻撃性（暴力）は、人間の生命や精神的健康を脅かす大きな社会問題である。臨床場面においても、自閉症、統合失調症、アルツハイマー型認知症など、様々な精神疾患の症状の1つに攻撃性があり、その生物学的基盤を理解することが早急に求められている。本研究は、過剰な攻撃行動に関わる神経回路をマルチスケールな観点から明らかにすることを目的とする。
申請者のこれまでの研究から、背側縫線核（DRN）へのグルタミン酸入力が雄マウスの攻撃行動に関与することが示されている。in vivoマイクロダイアリシス解析から、雄マウスが攻撃している最中に、DRN内のグルタミン酸の放出は増加することが示された。また、DRNへグルタミン酸を局所投与することで、雄マウスの攻撃行動は増加した。このことから、DRNへの興奮性入力は、過剰な攻撃行動を誘発する神経メカニズムであることが明らかになった。
DRNへの興奮性の入力は様々な脳領域から行われているが、特に、前頭前野、視床下部、そして手綱核からはDRNに向けて密度の高い興奮性の投射が存在する。とくに外側手綱核（LHb）は、不快情動に関わる神経核であり、DRNに対して直接興奮性入力を行っている。そこで本研究では、光遺伝学的手法や薬理遺伝学的手法を用いてLHb－DRN投射ニューロンが過剰な攻撃性にどのように関与するかを検討した。その結果、LHb－DRN投射ニューロンの活性化は攻撃行動を亢進させ、逆に抑制化をすることで過剰な攻撃行動が抑えられることが明らかとなった。本研究により、過剰な攻撃行動を誘発するDRNへの興奮性入力は、LHbに由来することが示され、過剰な攻撃行動に関わる神経回路の一端が明らかとなった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Icahn School of Medicine at Mount Sinai/The Rockefeller University(米国)
• [Journal Article] Neuromodulatory effect of interleukin 1β in the dorsal raphe nucleus on individual differences in aggression. (2021)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Stavarache MA, Li, L, Cathomas F, Parise LF, Lin H, Burnett CJ, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, Sasaki T, Kaplitt MG, Ogawa S, McEwen BS, Russo SJ
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: －
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Toward understanding the sex differences in the biological mechanism of social stress in mouse models (2021)
  • Author(s): Takahashi A
  • Journal Title: Frontiers in Psychiatry Volume: 12 Pages: 644161-644161
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.644161
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Orexin signaling in GABAergic lateral habenula neurons modulates aggressive behavior in male mice (2020)
  • Author(s): Flanigan ME, Aleyasin H, Li L, Burnett CJ, Chan KL, LeClair KB, Lucas EK, Matikainen-Ankney B, Cuttoli RD, Takahashi A, Menard C, Pfau ML, Golden SA, Bouchard S, Calipari ES, Nestler EJ, DiLeone RJ, Yamanaka A, Huntley GW, Clem RL, Russo SJ
  • Journal Title: Nature Neuroscience Volume: - Issue: 5 Pages: 638-650
  • DOI: 10.1038/s41593-020-0617-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 過剰な攻撃行動に関わる融合社会脳研究 (2020)
  • Author(s): 高橋阿貴
  • Organizer: 日本心理学会第84回大会
• [Presentation] Neural mechanism of social frustration and escalation of aggressive behavior (2020)
  • Author(s): 高橋阿貴
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] Glutamatergic input into the dorsal raphe nucleus and aggressive arousal (2020)
  • Author(s): 高橋阿貴
  • Organizer: 第97回日本生理学会大会
• [Presentation] Adolescent social isolation causes heightened aggressive behaviors by social instigation in male mice (2020)
  • Author(s): Mitsui K, Brian H, Ogawa S, Takahashi A
  • Organizer: 第80回日本動物心理学会大会
• [Presentation] 雄マウスの社会的選好性を司る内側扁桃体エストロゲンβ陽性細胞の機能（１）行動中の神経活動の記録および神経活動抑制が行動に及ぼす影響の検討 (2020)
  • Author(s): 武縄聡、長澤裕太郎、佐野一広、高橋阿貴、小川園子
  • Organizer: JSBN2020
• [Presentation] 雄マウスの社会的選好性を司る内側扁桃体エストロゲンβ陽性細胞の機能（２）オプトジェネティクスによる神経活動の活性化が下流脳領域の活動および行動に及ぼす影響の検討 (2020)
  • Author(s): 長澤裕太郎、武縄聡、佐野一広、高橋阿貴、小川園子
  • Organizer: JSBN2020
• [Presentation] 外側中隔におけるエストロゲン受容体αとβの分布パターンの比較 (2020)
  • Author(s): 蓮沼寛介、佐野一広、高橋阿貴、小川園子
  • Organizer: JSBN2020
• [Presentation] Identification of a factor that induces instigation-heightened aggression: Olfaction vs visual information (2020)
  • Author(s): Brian Hu, 小川園子、高橋阿貴
  • Organizer: JSBN2020
• [Presentation] Glutamatergic input into the dorsal raphe nucleus and aggressive arousal. (2020)
  • Author(s): Takahashi A
  • Organizer: 第97回日本生理学会大会
• [Presentation] 雄マウスの攻撃行動を過剰にするメカニズムとしての背側縫線核の興奮性入力 (2019)
  • Author(s): 高橋阿貴
  • Organizer: 第31回日本行動内分泌研究会
• [Presentation] Interplay between immune system and aggressive behavior. (2019)
  • Author(s): Takahashi A
  • Organizer: The 42nd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2019)
• [Presentation] Individual differences in aggression mediated by temporal changes in cytokine signaling in the dorsal raphe nucleus (2019)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Stavarache MA, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, Ogawa S, McEwen BS and Russo SJ
  • Organizer: SfN2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differences of aggressive behavior of ICR mouse strain between breeders and peripheral immune cell profile. (2019)
  • Author(s): Takahashi A, Mimura N, Ogawa S
  • Organizer: 第79回日本動物心理学会大会
• [Remarks] 筑波大学研究者総覧TRIOS 高橋阿貴
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000003646
• [Remarks] 高橋阿貴 Research
  • URL: https://sites.google.com/view/akitakahashi-tsukuba/home