Comprehensive analysis of cell-type and region specific phosphorylation signals involved in mental illness
Publicly Offered Research
| Project Area | Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders |
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| Project/Area Number |
19H05209
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 細胞内シグナル解析 / 細胞種特異的 / リン酸化 / 統合失調症 / 認知症 / パーキンソン病 |
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| Outline of Research at the Start |
脳は、分子・細胞・神経回路・脳・個体にいたる階層性を持つ大規模で複雑なシステムである。脳神経系は部位毎に機能や、構成する細胞、制御する神経伝達物質が異なっており、精神神経疾患の病態解明のためには、脳部位ごとの細胞内シグナルを解析する必要がある。
本研究では、向精神薬が脳内で引き起こすリン酸化シグナルを脳領域および細胞種毎に包括的に解析し、その薬理作用を明らかにする。並行して、リン酸化シグナルを脳内において観察・操作するための手法の開発を行う。最終的には、疾患モデルマウスのリン酸化シグナルを観察・操作することで、行動や症状の変化・改善を評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳は、分子・細胞・神経回路・脳・個体にいたる階層性を持つ大規模で複雑なシステムであり、その機能解明のためには脳システムの全体像を捉える必要がある。脳科学において細胞内シグナル伝達機構を分子レベルで解明することは、脳機能の理解だけでなく、精神神経疾患の病因や病態の解明、治療法の開発に非常に重要である。しかしながら、脳神経系は部位毎に機能や、構成する細胞、制御する神経伝達物質が異なっており、精神神経疾患の病態解明のためには、脳部位ごとの細胞内シグナルを解析する必要がある。本研究では、向精神薬が脳内で引き起こすリン酸化シグナルを脳領域および細胞種毎に包括的に解析し、その薬理 作用を明らかにする。並行して、リン酸化シグナルを脳内において観察・操作するための手法の開発を行う。最終的には、疾患モデルマウスのリン酸化シグナルを観察・操作することで、行動や症状の変化・改善を評価する。
臨床で主に使用されている統合失調症治療薬(ドーパミンD2受容体拮抗薬、部分作動薬)から、5種類を選定した。抗精神病薬5種類の投与を行ったマウスの線条体から脳ライセートを作製し、リン酸化シグナルの解析を行った。いくつかの薬剤によってリン酸化が変化した一方、いくつかの薬剤は異なる変化を示した。
臨床で主に使用されている統合失調症治療薬から、8種類を選定した。抗精神病薬8種類の投与を行ったマウスの血糖を測定し、いくつかの抗精神病薬で血糖値が上昇することを見出した。また、この血糖上昇が、他の薬剤によって抑制出来ることを見出した。
アルツハイマー型認知症治療薬(コリンエステラーゼ阻害薬)からドネペジルを選定した。ドネペジル投与を行ったマウスから脳ライセートを作製し、側坐核や海馬においてM1R-Gq-PKC-bPIX(Rac GEF)-Rac-PAKシグナルが活性化することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway.2020
Author(s)
Lin, Y-H., Yamahashi, Y., Kuroda, K., Faruk M. O., Zhang, X., Yamada, K., Yamanaka, A., Nagai, T., Kaibuchi, K.
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Journal Title
Neurocham. Int.
Volume: 143
Pages: 104935-104935
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Phosphoproteomics of NMDA pathway leads to Rho-Kinase mediated synaptic plasticity through Shank3 phosphorylation.2020
Author(s)
Rijwan Uddin Ahammad, Yasuhiro Funahashi, Xinjian Zhang, Emran Hossen, Md. Omar Faruk, Md Hasanuzzaman Shohag, Yifan Xu, Huanhuan Wang, Shinichi Nakamuta, Keisuke Kuroda, Daisuke Tsuboi, Tomoki Nishioka, Mutsuki Amano, Kozo Kaibuchi
Organizer
第43回日本神経科学大会
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[Presentation] hosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors2020
Author(s)
Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Ryosuke Emi, Yifan Xu, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Rijwan Uddin Ahammad, Mengya Wu, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Mutsuki Amano, Kiyofumi Yamada、 Kozo Kaibuchi
Organizer
第93回日本薬理学会年会
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[Presentation] Phosphoproteomics of NMDA pathway leads to Rho-Kinase mediated synaptic plasticity through Shank3 phosphorylation.2019
Author(s)
Rijwan Uddin Ahammad, Yasuhiro Funahashi, Emran Hossen, Md. Omar Faruk, Md Hasanuzzaman Shohag, Sachi Kozawa, Hiroki Kato, Shinichi Nakamuta, Tomoki Nishioka, Daisuke Tsuboi, Mutsuki Amano, Kozo Kaibuchi
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第71回日本細胞生物学会大会・第19回日本タンパク質科学学会年会 合同年次大会
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[Presentation] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors2019
Author(s)
Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Ryosuke Emi, Yifan Xu, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Mutsuki Amano, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
Organizer
第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会
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