Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
MECP2遺伝子変異は、レット症候群を引き起こすだけでなく、種々の精神疾患の発症にも深く関与する。これらのMECP2変異から精神疾患に至る病態機序が解明されれば、より広範な精神疾患の病態の理解につながる可能性が高い。しかしながら、MECP2変異により精神疾患の発症に繋がるマルチスケールな精神病態は不明である。本研究計画では研究代表者がこれまで明らかにしてきた分子-神経細胞基盤を基に、患者由来iPSC・脳オルガノイドを用いてヒトとの種間相同性・差異を比較検討しながら、レット症候群における分子・細胞階層からより上位の神経回路・行動階層の変容を引き起こすマルチスケール病態の解明を目指す。
MECP2遺伝子の変異は、自閉スペクトラム症を高頻度に伴うレット症候群を引き起こすだけでなく、種々の精神疾患の発症にも深く関与する。これらのMECP2変異から精神疾患に至る病態の全容が解明されれば、より広範な精神疾患の病態の理解につながる可能性が高い。しかしながら、MECP2変異(機能不全)により精神疾患の発症に繋がるマルチスケールな精神病態は不明である。申請者は最近世界に先駆け、MeCP2が特定miRNAのプロセシングを促進することを発見し、病態に深く関与する標的因子miRNAとしてmiR-199aを同定した(Tsujimura et al., Cell Rep., 2015)。さらに申請者はMeCP2がmiR-199aのプロセシングを起点として、神経機能に極めて重要な細胞内シグナル伝達経路群を制御することを見出しており、MeCP2による神経機能制御における分子基盤を解明しつつある。本研究は独自に樹立したレット症候群患者iPS細胞[iPSC]・iPSC由来脳オルガノイド、および患者モデルマウスを用いて、申請者がこれまで明らかにしてきた分子基盤を基に、ヒトとの種間相同性・異種性を検証しつつ、マルチスケール精神病態の構成的理解を目指した。本研究支援によりiPS細胞由来脳オルガノイドを培養するための研究環境の整備を進めた。整備した研究環境によりレット症候群患者由来iPS細胞から脳オルガノイドを誘導することができ表現型の解析を実施した。脳オルガノイドの電気生理学的解析の実験系を確立した。また、モデルマウスの脳体積等を評価するため、MRIによる評価系を立ち上げた。本研究の過程でレット症候群患者家族会及び、MECP2重複症候群家族会と連携することができ、MRI研究のための患者のリクルート体制を構築することができた。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2021 2020
All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 5 results)
Cell Reports
Volume: in press
