ストレス感受性制御を司る脳内メカニズムの構成的理解
Publicly Offered Research
| Project Area | Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders |
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| Project/Area Number |
19H05214
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
内田 周作 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10403669)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | ストレス / うつ病 / エピジェネティクス / シナプス / 遺伝環境相互作用 / 神経回路 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、精神疾患発病脆弱性に関わる“ストレス感受性”の制御機構を分子-細胞-回路-行動の多階層アプローチにより検討することで、ストレス性精神疾患の構成的理解につなげることである。遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスで見出している分子階層における変容が上位階層（細胞、回路、行動）に及ぼす直接的な影響について検討する。また、ストレス脆弱性やうつ様行動を示すマウスに対して、各階層に介入することでストレスレ耐性の獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法を開発する。このような多階層からのアプローチにより、ストレス性精神疾患の構成的理解ならびに新たな治療法の確立につなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、精神疾患発病脆弱性に関わるストレス感受性の制御機構を分子-細胞-回路-行動の多階層アプローチにより検討することで、ストレス性精神疾患の構成的理解につなげることである。具体的には、独自に確立した遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスで見出している分子階層におけるエピジェネティクス変容が上位階層（細胞、回路、行動）に及ぼす直接的な影響について検討する。エピゲノム編集技術、遺伝子操作、神経活動操作等により各階層を操作し、その上下位の階層における変容を抽出する。また、ストレス脆弱性やうつ様行動を示すマウスに対して、各階層に介入することでストレスレジリエンスの獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法を開発する。ストレス感受性マウスのCamk2bゲノム領域におけるエピジェネティクス修飾異常を見出した。一方、ストレスレジリエンスモデルにおいて、CaMKIIbの活性亢進を認めた。Camk2b遺伝子過剰発現マウスはストレスレジリエンスを、逆にCamk2b遺伝子ノックアウトマウスはストレス感受性が増大することを確認し、CaMKIIbのストレス感受性制御に対する役割が明らかとなった。さらにCamk2b遺伝子上のDNAメチル化レベルが慢性ストレス負荷によって変化することを見出した。細胞レベルの解析では、ストレス感受性群とCamk2bノックダウンマウスにおいて、AMPA受容体のシナプス膜上への移行が低下していることを見出した。さらに、Camk2b遺伝子のエピゲノム修飾による遺伝子発現増大を可能とするシステムを用いて、遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスの腹側海馬におけるカルシウム・カルモデュリン依存性キナーゼIIβ遺伝子(Camk2b)の役割を検討した。その結果、エピゲノム編集操作によってCamk2bの発現を増大させたマウスはストレスレジリエンスを獲得した。本研究により、エピゲノム修飾と行動変容との直接的な因果関係をはじめて証明できた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Distinct epigenetic signatures between adult-onset and late-onset depression.2021
Author(s)
Yamagata H, Ogihara H, Matsuo K, Uchida S, Kobayashi A, Seki T, Kobayashi M, Harada K, Chen C, Miyata S, Fukuda M, Mikuni M, Hamamoto Y, Watanabe Y, Nakagawa S
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 27
Issue: 1
Pages: 2296-2296
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characterization of the signature of peripheral innate immunity in women with later-life major depressive disorder2021
Author(s)
Miyata S, Yamagata H, Matsuo K, Uchida S, Harada K, Fujihara K, Yanagawa Y, Watanabe Y, Mikuni M, Nakagawa S, Fukuda M
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Journal Title
Brain Behav Immun
Volume: 87
Pages: 831-839
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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