iPS細胞技術及び患者リソースを用いた精神疾患の分子とヒト病態を結ぶ多階層解析

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 19H05218
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture (2020); Osaka University (2019)
• Principal Investigator: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: iPS細胞 / 精神疾患 / CNV / de novo変異 / トランスレーショナル研究

Outline of Research at the Start

本研究では、病態に直結すると期待されるCNV変異やde novo変異等を持つ患者iPS 神経細胞を用いた細胞生物学的手法や電気生理学的手法による神経機能解析、及びトランスオミクス解析などの分子神経科学的手法による解析やヒトと同じ変異を導入したマウスを駆使し、患者iPS 神経細胞の機能異常、及びその原因となる分子基盤を明らかにする。さらに、臨床情報を保持する患者バイオリソースを用いて、明らかにした精神疾患の発症機構や分子基盤の妥当性を検証し、当該分子基盤と精神疾患の発症、及び患者に共通してみられる認知機能障害や社会機能異常との因果関係にせまる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、病態に直結すると期待されるCNV変異やde novo変異を持つ患者iPS 神経細胞を用いた細胞生物学的手法や電気生理学的手法による神経機能解析、及びトランスオミクス解析などの分子神経科学的手法による解析やヒトと同じ変異を導入したマウスを駆使し、患者iPS 神経細胞の機能異常、及びその原因となる「共通の」分子基盤を明らかにすることを目的としている。本年度は以下の成果を得た。
１）3q29領域微小欠失は頻度は稀であるが、統合失調症におけるオッズ比が約60以上と、精神疾患分野では最大なものの１つである。in vitro培養系を用いた解析で、3q29領域微小欠失をもつ患者から樹立したiPS細胞由来神経幹細胞の神経細胞への分化異常を見いだしている。発達に遅れが観察される神経細胞を用いて、シナプス機能の電気生理学的解析を実施したところ、自発性微小興奮性シナプス後電流の頻度や振幅に異常があることが明らかになった。また、シナプス数が健常者由来の神経細胞のものに比べて少ないことが明らかになった。これらの結果から3q29領域微小欠失によりシナプス機能に異常が生じることによって、精神疾患の発症が引き起こされることが示唆された。
２）患者由来iPS細胞を用いた脳オルガノイド培養系の開発に成功した。開発した系を用いて3q29領域微小欠失をもつ患者由来のiPS細胞を用いて脳オルガノイドを培養したところ、in vitro培養系と同様に、神経細胞の発達異常が観察された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • Author(s): Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 14 Issue: 1 Pages: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • Author(s): Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Issue: 1 Pages: 557-557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • Author(s): Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 14 Pages: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • Author(s): Matsumura K, (33名中略）, Hashimoto R, (37名中35番目）,Hashimoto H, Nakazawa T.
  • Journal Title: Nat. Commun Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 859-859
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development. (2019)
  • Author(s): Matsumura K, Baba M, Nagayasu K, Yamamoto K, Kondo M, Kitagawa K, Takemoto T, Seiriki K, Kasai A, Ago Y, Hayata-Takano A, Shintani N, Kuriu T, Iguchi T, Sato M, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 519(3) Issue: 3 Pages: 626-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current Perspective: Modeling of psychiatric disorders using induced pluripotent stem cell-related technologies. (2019)
  • Author(s): Nakazawa T, Hashimoto R, Takuma K, Hashimoto H.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci, Volume: 140(4) Issue: 4 Pages: 321-324
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • Author(s): Baba M, Yokoyama K, Seiriki K, Naka Y, Matsumura K, Kondo M, Yamamoto K, Hayashida M, Kasai A, Ago Y, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Takahashi A, Yamaguchi S, Mori D, Ozaki N, Yamamoto T, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 44(12) Issue: 12 Pages: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • NAID: 130007811380
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • Journal Title: Nat Protoc. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1509-1529
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • Author(s): Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 印刷中 Issue: 22 Pages: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患および発達障害モデルの開発 (2021)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: 第94回 日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] 3q29領域欠失変異を有する精神疾患患者のiPS神経細胞の機能解析 (2020)
  • Author(s): 近藤百香、栗生俊彦、馬場優志、北川航平、竹本智哉、永安一樹、山森英長、安田由華、藤本美智子、田熊一敞、小野富三人、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第138回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] ヒト染色体3q29欠失モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態研究 (2020)
  • Author(s): 馬場優志、勢力薫、近藤百香、北川航平、竹本智哉、笠井淳司、吾郷由希夫、永安一樹、森大輔、尾崎紀夫、山本雅、田熊一敞、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第138回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 疾患iPS細胞を用いた精神疾患の分子病態研究 (2020)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: NPBPPP2020 合同大会
  • Invited
• [Presentation] 脳内シンギュラリティ細胞の探索を目指した全脳イメージングとアンバイアス解析 (2019)
  • Author(s): 橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] 自閉スペクトラム症関連遺伝子POGZの患者特異的de novo変異の大脳皮質神経分化における表現型解析 (2019)
  • Author(s): 松村憲佑、勢力薫、永瀬将志、綾部信哉、山田郁子、古瀬民生、山本果奈、北川航平、猪口徳一、佐藤真、山口瞬、田村勝、若菜茂晴、吉木淳、渡部文子、岡野栄之、田熊一敞、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会（NEURO2019）
• [Presentation] 多発家系患者のiPS分化神経細胞を用いた統合失調症の分子病態解析 (2019)
  • Author(s): 山本果奈、栗生俊彦、中澤敬信、松村憲佑、永安一樹、馬場優志、山森英長、安田由華、藤本美智子、鶴崎美徳、松本直通、田熊一敞、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会（NEURO2019）
• [Presentation] 全脳イメージングシステムFASTを用いたアンバイアスで仮説に依らない脳内シンギュラリティの検出 (2019)
  • Author(s): 橋本均、中澤敬信、勢力薫、笠井淳司
  • Organizer: 第57回日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患モデルの開発 (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた精神疾患のメカニズム研究と創薬への応用 (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] 3q29欠失症候群モデルマウスにおける精神疾患様の行動異常と大脳皮質神経細胞の過活動 (2019)
  • Author(s): 馬場優志、横山一剛、勢力薫、松村憲佑、近藤百香、山本果奈、笠井淳司、吾郷由希夫、永安一樹、早田敦子、山口瞬、森大輔、尾崎紀夫、山本雅、田熊一敞、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会