免疫異常の記憶から捉える精神疾患の階層的理解

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 19H05219
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University (2020); Kobe University (2019)
• Principal Investigator: 和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: ミクログリア / 統合失調症 / 精神疾患 / シナプス / エピジェネティックス

Outline of Research at the Start

大脳皮質感覚野に着目し、各発達期において免疫異常の履歴をもつマウスのエピジェネティックな変化および遺伝子発現の変化を、DNAメチル化に対する検証およびミクログリア特異的遺伝子発現解析法を用いて明らかにし、成熟過程のミクログリアを２光子顕微鏡による機能イメージングと相関づける。続いて、この免疫履歴をもつマウスに対して拘束ストレスを付加し、誘導されるミクログリアの機能変化を検出し、その後表出する遺伝子異常と結びつける。さらにミクログリアの機能変化によって引き起こされる表現型の差異を、特にミクログリアによるシナプス修飾・血液脳関門の透過性制御に着目して、２光子顕微鏡で可視化することで明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではミクログリアによる精神疾患の関与を解明する研究を行った。ミクログリアはこれまで成熟期においてシナプスなどの恒常性を維持する働きがあることがわかっている。近年全身炎症などが精神症状に寄与することが知られているが、この全身炎症に伴ってミクログリアが血管にCCL5-CCR5のシグナルによって遊走し、炎症早期はCldn5を発現することによって血液脳関門(BBB)の透過性に保護的に作用すること炎症後期においてはCD68を発現することによって、BBBの透過性を増加させることを明らかにした。これによってBBBを介した精神疾患の治療戦略を組み立てることができるようになった。さらに妊娠中のマウスに炎症を引き起こすことで児の自閉症を引き起こすことが知られているが、この際に増加するサイトカインプロファイルを明らかにし、ミクログリアの成熟を促すマーカーの変化を伴うこと、さらにこの極性が行動異常と相関することから、ミクログリアの動態の極性を誘導することで、その生理機能を損なうことを明らかにした。また２Ｈｉｔ論理で統合失調症様症状を発症するモデルマウスの創出に成功し、このマウスにおけるミクログリアのエピゲノム変化が成熟期の発現分子変化およびシナプスに対する作用を変化させることを長期生体イメージングを用いて明らかにし、さらにこのエピゲノムの変化がストレスによって行動異常をもたらす分子基盤及び神経回路基盤を明らかにした。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UNSW(オーストラリア)
• [Journal Article] Pain induces stable, active microcircuits in the somatosensory cortex that provide a new therapeutic target. (2021)
  • Author(s): 1.Okada T, Kato D, Nomura Y, Obata N, Quan X, Morinaga A, Yano H, Guo Z, Aoyama Y, Tachibana Y, Moorhouse AJ, Matoba O, Takiguchi T, Mizobuchi S and Wake H*.
  • Journal Title: Science Advances. Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Maternal Immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility (2020)
  • Author(s): Ozaki K, Kato D, Ikegami A, Hashimoto A, Sugio S, Guo Z, Shibushita M, Tatematsu T, Haruwaka K, Moorhouse AJ, Yamada H, Wake H
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Issue: 1 Pages: 21378-21378
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78294-2
  • NAID: 120006954848
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Negative feedback control of neuronal activity by microglia. (2020)
  • Author(s): Badimon A, Strasburger HJ, Ayata P, Chen X, Nair A, Ikegami A, Hwang P, Chan AT, Graves SM, Uweru JO, Ledderose C, Kutlu MG, Wheeler MA, Kahan A, Ishikawa M, Wang YC, Loh YE, Jiang JX, Surmeier DJ, Robson SC, Junger WG, Sebra R, Calipari ES, Kenny PJ, Eyo UB, Colonna M, Quintana FJ, Wake H, Gradinaru V, Schaefer A.
  • Journal Title: Nature Volume: 586 Issue: 7829 Pages: 417-423
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2777-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • Author(s): Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • Author(s): Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • NAID: 120006782216
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Motor learning requires myelination to reduce asynchrony and spontaneity in neural activity (2019)
  • Author(s): Kato Daisuke、Wake Hiroaki、Lee Philip R.、Tachibana Yoshihisa、Ono Riho、Sugio Shouta、Tsuji Yukio、Tanaka Yasuyo H.、Tanaka Yasuhiro R.、Masamizu Yoshito、Hira Riichiro、Moorhouse Andrew J.、Tamamaki Nobuaki、Ikenaka Kazuhiro、Matsukawa Noriyuki、Fields R. Douglas、Nabekura Junichi、Matsuzaki Masanori
  • Journal Title: Glia Volume: 68 Issue: 1 Pages: 193-210
  • DOI: 10.1002/glia.23713
  • NAID: 120006775953
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation (2019)
  • Author(s): Haruwaka Koichiro、Ikegami Ako、Tachibana Yoshihisa、Ohno Nobuhiko、Konishi Hiroyuki、Hashimoto Akari、Matsumoto Mami、Kato Daisuke、Ono Riho、Kiyama Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 5816-5816
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13812-z
  • NAID: 120006786954
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activity-Dependent Myelination (2019)
  • Author(s): Kato Daisuke、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol Volume: 1190 Pages: 43-51
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_4
  • ISBN: 9789813296350, 9789813296367
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral splint ameliorates tic symptoms in patients with tourette syndrome (2019)
  • Author(s): Murakami Jumpei、Tachibana Yoshihisa、Akiyama Shigehisa、Kato Takafumi、Taniguchi Aya、Nakajima Yoshiaki、Shimoda Mao、Wake Hiroaki、Kano Yukiko、Takada Masahiko、Nambu Atsushi、Yoshida Atsushi
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 34 Issue: 10 Pages: 1577-1578
  • DOI: 10.1002/mds.27819
  • NAID: 120006799316
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In Vivo Two-Photon Imaging of Microglial Synapse Contacts (2019)
  • Author(s): Kato Daisuke、Ikegami Ako、Horiuchi Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2034 Pages: 281-286
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_20
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Physiological Implications of Microglia-Synapse Interactions (2019)
  • Author(s): Wake Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Kato Daisuke、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2034 Pages: 69-80
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_6
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microglia: Lifelong modulator of neural circuits (2019)
  • Author(s): Ikegami Ako、Haruwaka Koichiro、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 3 Issue: 3 Pages: 173-180
  • DOI: 10.1111/neup.12560
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳免疫細胞ミクログリアの生理機能と病態への寄与 (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 第41回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] Physiological and pathological roles of creative destruction in the CNS. (2020)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: Neuro2020
• [Presentation] 神経細胞の計測・操作一体型顕微鏡の開発 (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: Neuro2020
• [Presentation] 解き明かされる環境依存的可変型ミクログリアの生理機能 (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] グリア細胞の生体内での挙動について (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 日本臨床視覚生理学会
  • Invited