精神疾患におけるシナプスmRNAグアニン四重鎖の機能解明

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 19H05221
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 塩田 倫史 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (00374950)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: グアニン四重鎖 / 神経機能 / mRNA / ストレス顆粒 / 精神疾患 / 認知障害 / シナプスmRNA

Outline of Research at the Start

研究代表者は、特殊な核酸構造体である「グアニン四重鎖」を形成し、シナプス機能維持のために必要なタンパク質をコードするmRNA群、つまり「シナプスmRNAグアニン四重鎖」を多数同定し、グアニン四重鎖の形状変化によってそれらのシナプスへの輸送や翻訳効率が制御されることを見出した。しかしながら、mRNAグアニン四重鎖構造異常による脳機能への影響については未だ明らかにされていない。そこで本研究では、「精神疾患の認知障害」とシナプスmRNA輸送・翻訳において重要な役割を担う「シナプスmRNAグアニン四重鎖」の因果関係を個体レベルで解明することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、「精神疾患の認知障害」とシナプスmRNA輸送・翻訳において重要な役割を担う「RNAグアニン四重鎖」の因果関係を解明することを目的とした。研究代表者は、未だ生物学的機能が不明である「グアニン四重鎖」に着目し研究を行っている。グアニン四重鎖はグアニンが豊富な配列領域でDNA・RNAが形成する特殊な核酸高次構造のひとつである。研究代表者は、精神疾患モデルマウスを用いた解析で、グアニン四重鎖の構造異常が精神障害を引き起こすことを明らかにした (Shioda et al., Nat. Med. 2018) 。しかしながら、mRNAグアニン四重鎖と「精神疾患の認知障害」との関連性は未だ明らかにされていない。本研究では、グアニン四重鎖を形成し、神経機能維持のために必要なタンパク質をコードするmRNA群、つまり「神経細胞におけるグアニン四重鎖形成mRNA」を多数同定することができた。さらに、それらの中で特に神経機能に重要な役割を担うmRNAを特定し、そのmRNAで形成されるグアニン四重鎖の高次構造を明らかにした。そして、グアニン四重鎖の形状変化によってそのRNA動態が制御されることを見出した。さらに、神経細胞に高発現する新たなグアニン四重鎖結合タンパク質を同定した。そのタンパク質はストレス顆粒の形成に重要であり、神経細胞死に関与することが本研究により明らかになった。この新規グアニン四重鎖結合タンパク質はRNA代謝に影響を与え神経細胞死を誘導する可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Potential roles of G-quadruplex structures in RNA granules for physiological and pathological phase separation (2021)
  • Author(s): Asamitsu Sefan、Shioda Norifumi
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: mvab018 Issue: 5 Pages: 527-533
  • DOI: 10.1093/jb/mvab018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CGG repeat RNA G-quadruplexes interact with FMRpolyG to cause neuronal dysfunction in fragile X-related tremor/ataxia syndrome (2021)
  • Author(s): Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Ikenoshita Susumu、Kawakubo Kosuke、Kawasaki Moe、Usuki Shingo、Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Kugoh Hiroyuki、Ishii Kazuhiro、Matsuura Tohru、Nanba Eiji、Sugiyama Hiroshi、Fukunaga Kohji、Shioda Norifumi
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 3
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd9440
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cav3.1 t‐type calcium channel is critical for cell proliferation and survival in newly generated cells of the adult hippocampus (2021)
  • Author(s): Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Yu Mengze、Xu Jing、Sakimura Kenji、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • Journal Title: Acta Physiologica Volume: e13613 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/apha.13613
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of FXS-A9 panel with a single human X chromosome from fragile X syndrome-associated individual (2021)
  • Author(s): Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Shioda Nofirifumi、Maeta Shoya、Nanba Eiji、Kugoh Hiroyuki
  • Journal Title: Experimental Cell Research Volume: 398 Issue: 2 Pages: 112419-112419
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112419
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A newly identified NES sequence present in spastin regulates its subcellular localization and microtubule severing activity (2021)
  • Author(s): Sakoe Kumi、Shioda Norifumi、Matsuura Tohru
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research Volume: 1868 Issue: 1 Pages: 118862-118862
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118862
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-Epileptic Effects of FABP3 Ligand MF1 through the Benzodiazepine Recognition Site of the GABAA Receptor (2020)
  • Author(s): Yabuki Yasushi、Liu Jiaqi、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Koga Kohei、Ueno Shinya、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 15 Pages: 5525-5525
  • DOI: 10.3390/ijms21155525
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatty acid binding protein 3 enhances the spreading and toxicity of a-synuclein in mouse brain. (2020)
  • Author(s): Yabuki Y, Matsuo K, Kawahata I, Fukui N, Mizobata T, Kawata Y, Owada Y, Shioda N, Fukunaga K.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: - Issue: 6 Pages: 2230-2230
  • DOI: 10.3390/ijms21062230
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification and immunohistochemical characterization of G-quadruplexes in mouse brain. (2020)
  • Author(s): Asamitsu S, Imai Y, Yabuki Y, Ikenoshita S, Takeuchi M, Kashiwagi H, Tanoue Y, Fukuda T, Shioda N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: in press Issue: 1 Pages: 67-74
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological prospects of G-quadruplexes for neurological diseases using porphyrins. (2020)
  • Author(s): Asamitsu S, Yabuki Y, Ikenoshita S, Wada T, Shioda N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: - Issue: 1 Pages: 51-55
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-Aminolevulinic acid can ameliorate language dysfunction of patients with ATR-X syndrome. (2019)
  • Author(s): Wada T, Suzuki S, Shioda N.
  • Journal Title: Congenit Anom. Volume: - Issue: 5 Pages: 147-148
  • DOI: 10.1111/cga.12365
  • NAID: 50014579011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The potential of G-quadruplexes as a therapeutic target for neurological diseases (2019)
  • Author(s): Shioda N, Yabuki Y, Asamitsu S.
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 154 Issue: 6 Pages: 294-300
  • DOI: 10.1254/fpj.154.294
  • NAID: 130007754373
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Switching Off Cancer-Causing Telomerase Using Small Molecules. (2019)
  • Author(s): Asamitsu S., Shioda N, Sugiyama H.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 26 Issue: 8 Pages: 1045-1047
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.08.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perspectives for Applying G-Quadruplex Structures in Neurobiology and Neuropharmacology. (2019)
  • Author(s): Asamitsu S., Takeuchi M., Ikenoshita S., Imai Y., Kashiwagi H. and Shioda N.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 20 Issue: 12 Pages: 2884-2884
  • DOI: 10.3390/ijms20122884
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alzheimer's disease therapeutic candidate SAK3 is an enhancer of T-type calcium channels (2019)
  • Author(s): Fukunaga Kohji、Izumi Hisanao、Yabuki Yasushi、Shinoda Yasuharu、Shioda Norifumi、Han Feng
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 139 Issue: 2 Pages: 51-58
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.11.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dopamine D2L receptor-interacting proteins regulate dopaminergic signaling. (2017)
  • Author(s): Shioda N*.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: pii: S1347-8613 Issue: 2 Pages: 30171-30178
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.10.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] DNA・RNA 高次構造を標的とした神経疾患の病態解明と創薬研究 (2021)
  • Author(s): 塩田 倫史
  • Organizer: 第30回 神経行動薬理若手研究者の集い
• [Presentation] 脳神経におけるDNA・RNA 高次構造の機能解明 (2021)
  • Author(s): 塩田 倫史
  • Organizer: 三融会・武田神経科学シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 脳神経におけるグアニン四重鎖の機能解明を目指して (2020)
  • Author(s): 塩田 倫史
  • Organizer: Chem for研究会（Chemistry for Complex Processes in Cells）
  • Invited
• [Presentation] グアニン四重鎖を標的にした神経疾患治療薬の開発 (2019)
  • Author(s): 塩田倫史、朝光 世煌、池ノ下 侑、矢吹 悌、福永浩司、杉山弘、和田敬仁
  • Organizer: 日本核酸医薬学会第5回年会
• [Presentation] グアニン四重鎖を標的としたATR-X症候群の治療薬開発 (2019)
  • Author(s): 塩田倫史
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第64回大会
  • Invited
• [Presentation] グアニン四重鎖は神経発達に伴って動的に変化する (2019)
  • Author(s): 塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] G-quadruplexes as a therapeutic target for ATR-X Syndrome (2019)
  • Author(s): Norifumi Shioda
  • Organizer: 19th International Workshop on Fragile X and other Neurodevelopmental Disorders
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] リピート結合剤 (2020)
  • Inventor(s): 杉山弘、坂東俊和、池田修司、塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
  • Industrial Property Rights Holder: 杉山弘、坂東俊和、池田修司、塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-110752
  • Filing Date: 2020