自閉症病態にみられる社会性行動の構成的理解 ～幼児期E/Iバランス仮説の検証

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 19H05228
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 三好 悟一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (20519326)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / 前頭前皮質 / 社会性 / 臨界期 / 興奮抑制回路 / 自閉症スペクトラム / 興奮抑制バランス / 自閉症 / 社会性行動

Outline of Research at the Start

新たに樹立した３種類の自閉症様モデルマウスでは、社会性行動とガンマ脳波活性の低下がみられた。一方、社会性行動に重要な役割をもつことが知られている前頭前皮質を解析すると特異的に興奮抑制バランスの不均衡化が認められた。そこで自閉症病態エンドフェノタイプの分子および回路レベルでの構成的な理解を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

申請者が独自に開発した自閉症モデル群では、社会性を司ることが知られている前頭前皮質のE/Iバランスが発達期のみに崩れていることを解明した。回路発達にみられるE/Iバランス機構のエンドフェノタイプに着目することで、自閉スペクトラム発症の構成的理解に挑戦する。「幼児期にE/Iバランスが崩れることがきっかけとなり自閉症表現型が現れる」という仮説のもと、抑制回路への介入によって、自閉症モデルのE/Iバランス異常を補正すると治療され、バランスをさらに崩すと社会性がさらに悪化することを明らかにし、幼児期E/Iバランスが発症の鍵となることを見出した。さらには、E/Iバランスが崩れる直前の一週間だけFoxG1遺伝子操作を実施するのみで自閉化することから、モデル動物の発症を左右する時期を同定した。一連の解析から、自閉症モデル動物における発症の臨界期という新たな概念を提唱し、抑制系への介入による治療および悪化の両モデルの樹立にも成功した。挑戦的な仮説検証研究によって自閉スペクトラム症精神病態の構成的理解を深め、新たな発症コンセプトおよびモデル動物の創出にも成功した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] FoxG1 regulates the formation of cortical GABAergic circuit during an early postnatal critical period for autism spectrum disorder-like phenotypes (2021)
  • Author(s): Goichi Miyoshi, Yoshifumi Ueta, Akiyo Natsubori, Kou Hiraga, Hironobu Osaki, Yuki Yagasaki, Yusuke Kishi, Yuchio Yanagawa, Gordon J. Fishell, Robert P. Machold and Mariko Miyata
  • Journal Title: Nature Communications Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] FoxG1 regulates the formation of cortical GABAergic circuit during an early postnatal critical period resulting in autism spectrum disorder-like phenotypes (2021)
  • Author(s): Miyoshi Goichi、Ueta Yoshifumi、Natsubori Akiyo、Hiraga Kou、Osaki Hironobu、Yagasaki Yuki、Kishi Yusuke、Yanagawa Yuchio、Fishell Gord、Machold Robert P、Miyata Mariko
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3773-3773
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23987-z
  • NAID: 120007125060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sensory cortex wiring requires preselection of short- and long-range projection neurons through an Egr-Foxg1-COUP-TFI network (2019)
  • Author(s): Hou Pei-Shan、Miyoshi Goichi、Hanashima Carina
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11043-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] FOXG1-dependent early juvenile critical period for autism-associated behavioral circuit (2020)
  • Author(s): Goichi Miyoshi
  • Organizer: FOXG1 science symposium 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] FoxG1因子量による自閉症病態の発症機構 (2019)
  • Author(s): 三好悟一
  • Organizer: NEURO2019