ストレス下の意思決定破綻の神経機構の解明

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 19H05230
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 中村 加枝 関西医科大学, 医学部, 教授 (40454607)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: セロトニン / 黒質網様体 / 分解条床核 / 背側縫線核 / 負の情動 / ストレス / 光遺伝学 / 大脳基底核 / 意思決定 / 眼球運動 / 拡張扁桃体 / 黒質網様部

Outline of Research at the Start

精神疾患において、ストレス下における衝動性の増強は臨床上特に問題となるが、そのメカニズムは不明である。本申請は、神経回路が良く解明されヒトの行動実験にも応用可能な霊長類の眼球運動課題を用いてこの問いに答える。サルは嫌悪刺激を予測しつつ2者選択を行う。（１）情動処理を行う分界条床核と意思決定回路である大脳基底核出力部、セロトニン細胞がある背測縫線核の神経活動と自律神経反応・選択・衝動的行動との関連（２）当該脳領域における光遺伝学・薬理学的セロトニン操作による因果関係解析により、ストレス下の衝動的な認知・行動発現のメカニズムを、扁桃体→大脳基底核回路とそのセロトニン制御の変化として解明する。

Outline of Annual Research Achievements

ストレス等負の情動下の認知・行動の変化は、精神疾患患者においても大きな問題であるが、そのメカニズムは不明である。本申請は、ヒトの研究への橋渡しとして欠かせない霊長類を用い、神経回路が良く解明されヒトの行動実験にも応用可能である眼球運動課題を用いてこの問いに答える。
意思決定の神経基盤である大脳皮質―基底核回路の出力部である黒質網様部は、上丘や視床など運動出力部位の抑制・脱抑制メカニズムにより出力を制御する。黒質網様部は情動情報処理を担う扁桃体・拡張扁桃体からの抑制性投射とセロトニンによる修飾を受ける。ストレス下認知・行動変化は、これら入力の変化による脱抑制機能の破綻の結果である可能性がある。
まず、サルが嫌悪刺激を予測しつつ選択を行う眼球運動課題を開発し、背側縫線核（セロトニン細胞が多く存在）の課題関連発火と、ストレスレベルを反映する自律神経反応、選択行動や衝動的行動との関連を解析した。背側縫線核セロトニン細胞には、嫌悪刺激又は報酬に強く反応するものがあり、嫌悪刺激に強く反応するタイプは、高ストレス状態で課題を行っている際、発火頻度が高いほど報酬を得られる選択が起きた。セロトニンのストレスに対するレジリエンスへの関与を示唆する。この因果関係を検証するため、２頭のカニクイサルにセロトニン細胞選択的にチャネルロドプシンを発現するウイルスベクター（京都大学　永安一樹氏開発）を注入した。異なる報酬量を期待する眼球運動課題と、嫌悪刺激を予測しつつ選択を行う眼球運動課題において、背側縫線核セロトニン細胞・さらに投射先の黒質網様部と緻密部、腹側被蓋野の光操作を行った。いずれの領域も、反応時間に現れる刺激効果は、光照射のタイミング・コンテキスト依存的であり、高ストレス下でも行動を起こす際に顕著であった。神経活動の結果と合わせ、負の状況に負けない意思決定にセロトニンが重要であることを証明できた。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Novel characterization of subjective visual vertical in patients with unilateral spatial neglect (2021)
  • Author(s): Mori Kimihiko、Nakamura Kae、Hashimoto Shingo、Wakida Masanori、Hase Kimitaka
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 163 Pages: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.02.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks (2021)
  • Author(s): Sakai Miyuki、Nagayasu Kazuki、Shibui Norihiro、Andoh Chihiro、Takayama Kaito、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 525-525
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80113-7
  • NAID: 120006951708
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • Author(s): Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 166 Pages: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Role of Dorsal Raphe Serotonin Neurons in the Balance between Reward and Aversion (2020)
  • Author(s): Nagai Yuma、Takayama Kaito、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Nagayasu Kazuki、Yamanaka Akihiro、Kaneko Shuji
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 6 Pages: 2160-2160
  • DOI: 10.3390/ijms21062160
  • NAID: 120006826701
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of neuron-type specific promoters in monkey genome and their functional validation in mice. (2019)
  • Author(s): Nagai Y; Nishitani N; Yasuda M; Ueda Y; Fukui Y; Andoh C; Shirakawa H; Nakagawa T; Inoue K; Nagayasu K; Kasparov S; Nakamura K; Kaneko S
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 518 Issue: 4 Pages: 619-624
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.101
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Encoding prediction signals during appetitive and aversive Pavlovian conditioning in the primate lateral hypothalamus. (2019)
  • Author(s): Noritake A, Nakamura K.
  • Journal Title: Journal of neurophysiology Volume: 121 Issue: 2 Pages: 396-417
  • DOI: 10.1152/jn.00247.2018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple neuronal circuits for variable object?action choices based on short- and long-term memories (2019)
  • Author(s): Hikosaka Okihide、Yasuda Masaharu、Nakamura Kae、Isoda Masaki、Kim Hyoung F.、Terao Yasuo、Amita Hidetoshi、Maeda Kazutaka
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 116 Issue: 52 Pages: 26313-26320
  • DOI: 10.1073/pnas.1902283116
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] サル扁桃体の社会的情報と報酬情報の処理において、興奮性応答は抑制性応答よりも優位である (2020)
  • Author(s): 倉岡康治, 中村加枝
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] The role of primate striatum for decision making under different emotional context. (2019)
  • Author(s): Nakamura, K.
  • Organizer: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
  • Invited
• [Presentation] Combined representation of emotional salience and decision signals in primate dorsal raphe nucleus. (2019)
  • Author(s): Yasuda, M., Ueda, Y., Nakamura, K.
  • Organizer: Society for Neuroscience Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Segregated and overlapped processing of social and reward information in primate amygdala. (2019)
  • Author(s): Kuraoka, K., Nakamura, K.
  • Organizer: Society for Neuroscience Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characteristics of subjective visual vertical in patients with unilateral spatial neglect. (2019)
  • Author(s): Mori, K., Nakamura, K., Hashimoto, S., Wakita, M., Hase, K.
  • Organizer: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Combined representation of emotional arousal and decision signals in primate dorsal raphe nucleus. (2019)
  • Author(s): Yasuda, M., Ueda, Y., Nakamura, K.
  • Organizer: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Representation of social and emotional information in primate amygdala. (2019)
  • Author(s): Kuraoka, K., Nakamura, K.
  • Organizer: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [Remarks] 関西医科大学 生理学講座
  • URL: http://www3.kmu.ac.jp/psl2/
• [Remarks] 関西医科大学 生理学教室
  • URL: http://www.kmu.ac.jp/faculty/medical/category2/unit4.html