Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
クロマチンの形成はエピジェネティック情報の付加を可能とし、細胞ごとに異なった遺伝子セットの活性化や抑制を介して細胞のアイデンティティの確立および維持に機能する。近年になり、エピジェネティック情報の根幹を成すヒストン修飾の破綻がヒト疾患の原因となることがわかってきた。本研究では、ヒストン分子に点変異を誘導することが可能なマウスを用い、ヒストン修飾の生理学的意義を解明する。
クロマチンの形成はエピジェネティック情報の付加を可能とし、細胞ごとに異なった遺伝子セットの活性化や抑制を介して細胞のアイデンティティの確立および維持に機能する。ヒストンのメチル化やアセチル化に代表されるヒストン修飾は、エピジェネティック情報の根幹を成す重要な要素である。近年になり、ヒストン修飾経路の破綻がヒト疾患の原因となることがわかり、ヒストン修飾制御の重要性は基礎研究とともに臨床研究においても強く認識されている。骨腫瘍の一つである軟骨芽細胞腫（Chondroblastoma）では、患者の9割以上において、ヒストンH3分子の36番目のリジン残基がメチオニンへと変化する点変異（H3K36M）が見つかっている。H3K36M点変異は、そのリジン残基のメチル化修飾を不可能にするだけでなく、H3K36をターゲットとするメチル化修飾酵素の触媒活性を広範囲に阻害するドミナントネガティブ様の特性をもつ。当該年度においては、これまでに作製した遺伝子改変マウス系統を用いて、軟骨前駆細胞においてH3K36M点変異を誘発し、軟骨・骨形成における表現型解析を行った。その結果、胎生14.5日目において四肢軟骨の分化異常を観察した。また、この分化異常は継続的な四肢発生異常をもたらし、アダルトマウスにおいても四肢の形成不全が観察された。H3K36M点変異のヒストン修飾に与える影響を調べるために、胎生14.5日目のサンプルを用いてヒストン修飾抗体によるウエスタンブロットを行ったところ、H3K36me2の低下を認めた。そこで、クロマチン免疫沈降により、H3K36me2さらにこの修飾により影響されることが知られるH3K27me3の修飾を調べた。その結果、H3K36me3はゲノムワイドな低下を、H3K27me3に関しては、上昇する領域と下降する領域を同定した。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2019
All Presentation (1 results)
