Development of therapeutic strategies for various diseases by regulation of the balance between cell life and death using ubiquitin-chemo-technologies

• Project Area: New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
• Project/Area Number: 19H05282
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2020: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: ユビキチン / ユビキチン化関連酵素 / シグナル伝達分子 / ケモテクノロジー / 細胞生死バランス

Outline of Research at the Start

細胞生死のシグナル制御分子の相互作用には、ユビキチン化やSUMO化等の修飾が必須であり、これらの修飾の制御によって様々な疾患治療が可能となる。本研究ではケモテクノロジーを活用し、ユビキチン化関連修飾とユビキチン化関連酵素を含むシグナル分子との相互作用などを正・負に適切に調節することで、生死のシグナル制御を介して過剰な細胞死・増殖を抑制し、癌や免疫疾患などに対する新たな疾患治療戦略の提言を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

我々は最近、細胞生死シグナルのバランスが、キナーゼやE3ユビキチンリガーゼ等のシグナル分子やシグナル分子に対する翻訳後修飾酵素の相互作用で制御されることを見出した。このような厳密な細胞生死のシグナルバランスの制御の破綻が、癌や自己免疫疾患等の様々な疾患の発症原因となることが分かってきた。本研究では、キナーゼやユビキチン化関連分子の相互作用による細胞生死シグナルのバランス制御機構を分子レベルで解明し、それらの相互作用の理解から、低分子プローブなどのケモテクノロジーを用いて、ユビキチンやE3ユビキチンリガーゼ、キナーゼ等を標的とした生死シグナルの人為的な調節を可能とすることを目的としている。
実際に、細胞生死の誘導や制御に重要な役割を果たす、キナーゼと複数のE3リガーゼとの複合体内相互作用や、ユビキチンに結合する多機能分子p62による酸化ストレス刺激等に依存した凝集複合体ALISの形成について、独自に見出した低分子プローブを用いて制御し、その制御メカニズムと細胞死誘導等への影響についても詳細に明らかにすることができ、ケモテクノロジーを用いて人為的に細胞生死シグナルのバランス制御が可能であることを実証した。さらに上記のように、新たに見出したユビキチン化関連分子の相互作用を制御できる低分子プローブで細胞生死のシグナルを調節することが、癌や炎症等の疾患治療戦略に有効であることを示唆するデータも得ることができた。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Gefitinib initiates sterile inflammation by pomoting IL-1β and HMGB1 release via two distinct mechanisms (2021)
  • Author(s): Takuya Noguchi, Yuto Sekiguchi, Yuki Kudoh, Rio Naganuma, Tomohiro Kagi, Akiko Nishidate, Kazuhiro Maeda, Chizuru Ishii, Takashi Toyama, Yusuke Hirata, Gi-Wook Hwang, Atsushi Matsuzawa
  • Journal Title: Cell Death. Dis. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 49-49
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03335-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Failure to Degrade CAT-Tailed Proteins Disrupts Neuronal Morphogenesis and Cell Survival (2021)
  • Author(s): Udagawa Tsuyoshi、Seki Moeka、Okuyama Taku、Adachi Shungo、Natsume Tohru、Noguchi Takuya、Matsuzawa Atsushi、Inada Toshifumi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 34 Issue: 1 Pages: 108599-108599
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108599
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Elaidic Acid Potentiates Extracellular ATP-Induced Apoptosis <i>via</i> the P2X₇-ROS-ASK1-p38 Axis in Microglial Cell Lines (2020)
  • Author(s): Yusuke Hirata, Yuki Nada, Yuto Yamada, Takashi Toyama, Kohji Fukunaga, Gi-Wook Hwang, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 43 Issue: 10 Pages: 1562-1569
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00409
  • NAID: 130007920887
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2020-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TAK1 Mediates ROS Generation Triggered by the Specific Cephalosporins through Noncanonical Mechanisms. (2020)
  • Author(s): Midori Suzuki, Yukino Asai, Tomohiro Kagi, Takuya Noguchi, Mayuka Yamada, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 21 Issue: 24 Pages: 9497-9497
  • DOI: 10.3390/ijms21249497
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Redox cycling of 9,10-phenanthrenequinone activates epidermal growth factor receptor signaling through <i>S</i>-oxidation of protein tyrosine phosphatase 1B (2020)
  • Author(s): Luong, N. C., Abiko, Y., Shibata, T., Uchida, K., Warabi, E., Suzuki, M., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Kumagai, Y.
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 45 Issue: 12 Pages: 807-807
  • DOI: 10.2131/jts.45.807
  • NAID: 130007948805
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterization of PC12 cell subclones with different sensitivities to programmed thermal stimulation. (2020)
  • Author(s): Kudo, T., Tominami, K., Izumi, S., Hayashi, Y., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Hong, G., Nakai, J.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 21 Issue: 21 Pages: 8356-8356
  • DOI: 10.3390/ijms21218356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] trans-Fatty acids facilitate DNA damage-induced apoptosis through the mitochondrial JNK-Sab-ROS positive feedback loop (2020)
  • Author(s): Yusuke Hirata, Aya Inoue, Saki Suzuki, Miki Takahashi, Ryosuke Matsui, Nozomu Kono, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59636-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pro-apoptotic functions of TRAF2 in p53-mediated apoptosis induced by cisplatin (2020)
  • Author(s): Tsuchida, M., Yokozawa, T., Noguchi, T., Shimada, T., Yamada, M., Sekiguchi, Y., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 45 Issue: 4 Pages: 219-226
  • DOI: 10.2131/jts.45.219
  • NAID: 130007825449
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The antibiotic cefotaxime works as both an activator of Nrf2 and an inducer of HSP70 in mammalian cells. (2020)
  • Author(s): Yamada, M., Suzuki, M., Noguchi, T., Yokozawa, T., Sekiguchi, Y., Mutoh, N., Toyama, T., Hirata, Y., Hwang, G. W., Matsuzawa, A.
  • Journal Title: BPB Rep. Volume: 3 Pages: 16-21
  • NAID: 130007944896
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pro-caspase-3 protects cells from polymyxin B-induced cytotoxicity by preventing ROS accumulation (2020)
  • Author(s): T Yokosawa, M Yamada, T Noguchi, S Suzuki, Y Hirata, A Matsuzawa
  • Journal Title: The Journal of antibiotics Volume: 72 Issue: 11 Pages: 848-852
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0216-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The anti-cancer drug gefitinib accelerates Fas-mediated apoptosis by enhancing caspase-8 activation in cancer cells (2019)
  • Author(s): Yuto Sekiguchi, Mayuka Yamada, Takuya Noguchi, Chise Noomote, Mei Tsuchida, Yuki Kudoh, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 44 Issue: 6 Pages: 435-440
  • DOI: 10.2131/jts.44.435
  • NAID: 130007659535
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新たなストレス誘導性細胞死と疾患制御 (2021)
  • Author(s): 松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
  • Invited
• [Presentation] ストレス応答キナーゼによる細胞老化・細胞死の新たな制御機構 (2021)
  • Author(s): 松沢厚
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 劇症型炎症疾患における新規ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2021)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ユビキチン化修飾を介したSTK11/LKB1-AMPK経路新規制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 黒川礼温, 土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 神経変性疾患治療のための新規パータナトス阻害剤の探索 (2021)
  • Author(s): 濵野修平, 鈴木碧, 浅井雪乃, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 内外環境ストレスに対する生体応答シグナルとその分子制御機構の研究 (2020)
  • Author(s): 松沢厚
  • Organizer: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Invited
• [Presentation] 活性酸素シグナルによる新たな細胞死パータナトスの誘導制御機構 (2020)
  • Author(s): 松沢厚
  • Organizer: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Invited
• [Presentation] 酸化ストレスバロメーターとしての細胞内凝集体ALIS (2020)
  • Author(s): 野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第47回日本毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] セフェム系抗菌薬が引き起こす腎障害に対する新規治療戦略の構築 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 癌分子標的薬ゲフィチニブによる炎症誘導機構の解明 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕，永沼理央，関口雄斗，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第59回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 神経変性疾患克服のための新規パータナトス阻害剤の探索 (2020)
  • Author(s): 濵野修平，鈴木碧，浅井雪乃，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第59回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 劇症型炎症疾患における新規ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第59回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 新規RING型ユビキチン化酵素LINCRによる自然免疫応答制御機構 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] セフェム系抗菌薬が引き起こす腎障害に対する新規治療戦略の構築 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62/SQSTM1の役割 (2020)
  • Author(s): 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] ゲフィチニブによる新たな炎症性副作用発症メカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕，永沼理央，関口雄斗，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 劇症型炎症疾患に対する新規治療標的としてのユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 神経変性疾患克服のための新規パータナトス阻害剤の探索 (2020)
  • Author(s): 濵野修平, 鈴木碧, 浅井雪乃, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2020
• [Presentation] 劇症型炎症疾患に対する新規治療標的としてのユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2020
• [Presentation] セフェム系抗菌薬による腎毒性発現機構の解明 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚
  • Organizer: 第47回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 日本生化学会東北支部 第86回例会
• [Presentation] セフェム系抗菌薬による腎毒性発現機構の解明 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕，関口雄斗，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 日本生化学会東北支部 第86回例会
• [Presentation] 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築 (2020)
  • Author(s): 山田真佑花，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] セフェム系抗菌薬が引き起こす腎障害に対する新規治療戦略の構築 (2020)
  • Author(s): 鍵智裕, 関口雄斗，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2020)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 新たな酸化ストレス誘導性細胞死パータナトスとその制御機構 (2019)
  • Author(s): 松沢厚
  • Organizer: 第17回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Nuclear-accumulated SQSTM1/p62-based aggresome-like induced structures (ALIS) act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos (2019)
  • Author(s): Midori Suzuki, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Organizer: The Environmental Response V / 17th JBS Biofrontier Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanisms of renal dysfunction caused by antibacterial cephems (2019)
  • Author(s): Tomohiro Kagi, Yuto Sekiguchi, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Organizer: Tohoku Forum for Creativity, Cancer - from Biology to Acceptance, International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional roles of the novel RING finger E3 ubiquitin ligase LINCR in innate immune responses (2019)
  • Author(s): Takumi Yokosawa, Yuki Nada, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Organizer: Tohoku Forum for Creativity, Cancer - from Biology to Acceptance, International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nuclear-accumulated SQSTM1/p62-based ALIS act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos (2019)
  • Author(s): Midori Suzuki, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Organizer: 2nd Tohoku University-Sichuan University Pharmaceutical Sciences Collaboration Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gefitinib, an anticancer drug inhibiting EGFR, stimulates IL-1β secretion by activating Drp1 and p38 MAPK (2019)
  • Author(s): Yuki Kudoh, Rio Naganuma, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Organizer: The International Union of Toxicology (IUTOX) 15th International Congress of Toxicology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築 (2019)
  • Author(s): 野口拓也，山田真佑花，平田祐介，松沢厚
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62の役割 (2019)
  • Author(s): 鈴木碧，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築 (2019)
  • Author(s): 山田真佑花，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] セファロスポリン系抗菌薬による活性酸素種（ROS）産生機構の解明 (2019)
  • Author(s): 浅井雪乃, 鈴木碧，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 新規ASK1活性化促進因子TRIM48の発現制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 中島謙心，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Roquin-2の TAK1ユビキチン化分解による酸化ストレス応答制御機構 (2019)
  • Author(s): 中田悠靖，平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] RING型ユビキチン化酵素LINCRの自然免疫応答における役割 (2019)
  • Author(s): 横沢拓海, 灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] セフェム系抗菌薬による腎障害発症機構の解明 (2019)
  • Author(s): 鍵智裕, 関口雄斗，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 多様な翻訳後修飾とそのクロストークを介したリン酸化シグナルの新たな制御機構 (2019)
  • Author(s): 土田芽衣，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 細胞内ストレスのバロメーターとしての細胞内凝集体ALIS (2019)
  • Author(s): 野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] RING型ユビキチンリガーゼRoquin-2による酸化ストレス応答制御機構の解析 (2019)
  • Author(s): 中田悠靖，平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2019)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 新規ASK1活性調節因子TRIM48の発現制御機構とその病態生理学的意義の解明 (2019)
  • Author(s): 平田祐介，中島謙心，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] ユビキチン-プロテアソーム系を介した腫瘍抑制因子STK11/LKB1の新規発現量調節機構 (2019)
  • Author(s): 土田芽衣，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第18回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62/SQSTM1の役割 (2019)
  • Author(s): 鈴木碧，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: 第18回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割 (2019)
  • Author(s): 横沢拓海，灘雄貴，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • Organizer: フォーラム2019衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Remarks] 東北大学薬学部衛生化学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/
• [Patent(Industrial Property Rights)] NLRP3インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 (2021)
  • Inventor(s): 野口拓也、松沢厚
  • Industrial Property Rights Holder: 野口拓也、松沢厚
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-037181
  • Filing Date: 2021
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規NLRP3インフラマソーム阻害薬の発明 (2020)
  • Inventor(s): 野口拓也、松沢厚
  • Industrial Property Rights Holder: 野口拓也、松沢厚
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-037181
  • Filing Date: 2020