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ケモテクノロジーを活用した脱ユビキチン化酵素USP8の作用機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaNew frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
Project/Area Number 19H05289
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

福嶋 俊明  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Keywordsユビキチン / エンドサイトーシス / クッシング病 / USP8 / 14-3-3 / メンブレントラフィック / ケモテクノロジー / STAM
Outline of Research at the Start

脱ユビキチン化酵素の一つUSP8は、ユビキチン結合タンパク質STAMと複合体を形成し、細胞膜タンパク質の細胞内への取り込みや細胞膜へのリサイクリングを制御することが示唆されている。また、USP8の遺伝子変異は難治性疾患クッシング病の原因となることも知られている。本研究では、USP8-STAM結合阻害物質を開発し、これを活用して適時かつ選択的にUSP8-STAM複合体を乖離することにより、これまで解析が進んていなかった野生型USP8およびクッシング病を引き起こす変異型USP8の作用機構を分子レベルで解明する。

Outline of Annual Research Achievements

脱ユビキチン化酵素の一つubiquitin-specific protease 8(USP8)は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた膜タンパク質をエンドソームで脱ユビキチン化し、これらの細胞膜へのリサイクリングを促進する役割を果たすことが示唆されている。また、USP8の遺伝子変異は難治性疾患クッシング病の原因となることも知られている。しかし、野生型USP8がどのようなしくみでエンドソーム周辺で活性化するか、変異型USP8がどのようなしくみでクッシング病を引き起こすかは、不明である。本研究ではこれらのしくみを分子レベルで解明することを目的としている。
野生型USP8は、14-3-3タンパク質と結合することによって活性が抑制されることがこれまで知られていた。今年度の解析から、USP8の自己阻害ドメインとUSPドメインの分子内結合を14-3-3タンパク質が強めることが明らかとなり、この分子機構を介して、USP8の活性が抑制されることが明らかになった。USP8と14-3-3タンパク質の結合が何らかの機構によってエンドソーム周辺で解除され、USP8の活性が適切に制御されている可能性が考えられた。
一方、クッシング病を引き起こす変異型USP8についても作用機構を調べた。その結果、変異によってUSP8は14-3-3タンパク質と結合できなくなり、過剰な脱ユビキチン化活性を示すようになることが明らかとなった。このことから、USP8の過剰活性化が疾患発症機構の一部であり、USP8を阻害することがクッシング病の治療に有効である可能性が考えられた。さらに、USP8の遺伝子変異の影響をin vivoで検討するために、ゲノム編集技術を用いて、当該変異を有するマウスを作製することに成功した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Paris(フランス)

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Int'l Joint Research] The Rockefeller University(米国)

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Journal Article] コラーゲンの細胞内輸送の分子機構 -脱ユビキチン化酵素USP8による輸送制御-2020

    • Author(s)
      福嶋俊明、川口紘平
    • Journal Title

      FRAGRANCE JOURNAL

      Volume: 48 Pages: 10-15

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Journal Article] Nik‐related kinase is targeted for proteasomal degradation by the chaperone‐dependent ubiquitin ligase CHIP2020

    • Author(s)
      Naito Satomi、Fukushima Toshiaki、Endo Akinori、Denda Kimitoshi、Komada Masayuki
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: - Issue: 11 Pages: 1778-1786

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13769

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] クッシング病の治療薬開発を目指したUSP8-STAM1複合体を作用点とするACTH分泌制御物質の開発2021

    • Author(s)
      福嶋俊明
    • Organizer
      第6回橋渡し研究戦略的推進プログラムシンポジウム
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] USP8-STAM1 deubiquitinating enzyme complex is a novel drug target for Cushing's disease2019

    • Author(s)
      Toshiaki Fukushima
    • Organizer
      Targeted Protein Degradation Forum in Japan
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] A novel autoinhibitory mechanism of ubiquitin-specific protease 8 activity via the intramolecular interaction2019

    • Author(s)
      柿原 慧遵、浅水 謙吾、遠藤 彬則、駒田 雅之、福嶋 俊明
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] A novel autoinhibitory mechanism of ubiquitin-specific protease 8 activity via the intramolecular interaction2019

    • Author(s)
      Keijun Kakihara, Kengo Asamizu, Akinori Endo, Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima
    • Organizer
      The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Constitutive formation of USP8-STAM1 complex plays an important role in the onset of Cushing’s disease2019

    • Author(s)
      Toshiaki Fukushima, Yuka Madoka, Akinori Endo, Kohei Kawaguchi, Saki Arakaki, Masayuki Komada
    • Organizer
      The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nrk prevents hyperplasia by modulating CK2-PTEN-Akt signaling pathway2019

    • Author(s)
      Satomi Naito, Akinori Endo, Kimitoshi Denda, Yuka Madoka, Akira Kato, Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima
    • Organizer
      The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室ホームページ

    • URL

      https://komada-lab.jimdofree.com/

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2021-12-27  

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