直鎖状ユビキチン鎖を標的としたケモテクノロジーによる病態解析
Publicly Offered Research
Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
Project/Area Number |
19H05296
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Complex systems
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Research Institution | Osaka City University |
Principal Investigator |
及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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Budget Amount *help |
¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
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Keywords | 直鎖状ユビキチン鎖 / 化合物 / 炎症性疾患 / 阻害剤 |
Outline of Research at the Start |
ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖コード)」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチンコードとして、近年、大きな注目を集めている。本研究では、独自の阻害剤を含む各種研究ツールを駆使しM1鎖コードを標的としたケモテクノロジー解析を進め、生理機能と動作原理、さらに、その破綻に伴う各種病態形成の分子機序を明らかにする。
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Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖コード)」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチンコードとして、近年、大きな注目を集めている。本研究では、独自の阻害剤を含む各種研究ツールを駆使しM1鎖コードを標的としたケモテクノロジー解析を進め、生理機能と動作原理、さらに、その破綻に伴う各種病態形成の分子機序を明らかにする。 これまでの研究において、LUBACに対する強力かつ特異的な阻害剤としてHOIPINsを同定した(SLAS Discov. 2018;BBRC. 2019;Commun Biol. 2020)。中でもHOIPIN-8は、LUBACの活性中心であるHOIPサブユニットにマイケル反応により結合しユビキチンリガーゼ活性を抑制し、細胞レベルにおいて炎症性サイトカインや病原体分子パターン(PAMPs)によりLUBACを経由するNF-kBやIFN-b活性化を抑制した。一方で、TNF-aによって誘導される外因性アポトーシスを増強し、さらに、ABC-DLBCL(活性化B細胞様びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫)細胞の増殖を選択的に抑制し、イミキモド添加によるマウス乾癬モデルにおいて、表皮の肥厚を抑制し、病変組織における各種サイトカイン(IL- 17、22、23)の誘導を抑制するなどの病態抑制効果を示した(Commun Biol. 2020)。 また、OTULIN阻害剤開発に関しても、各種in vitro解析やADME解析を含む共同研究から新たな知見が得られ、細胞膜透過性やOTULIN活性阻害能が大きく向上した候補化合物を取得することが出来た。
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Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(35 results)
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[Journal Article] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion.2022
Author(s)
Hieu VN, Thuy LTT, Hai H, Dat NQ, Hoang DV, Hanh NV, Phuong DM, Hoang TH, Sawai H, Shiro Y, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Tokunaga F, Yoshizato K, Kawada N.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 52
Pages: 102286-102286
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses.2020
Author(s)
Oikawa D, Sato Y, Ohtake F, Komakura K, Hanada K, Sugawara K, Terawaki S, Mizukami Y, Phuong HT, Iio K, Obika S, Fukushi M, Irie T, Tsuruta D, Sakamoto S, Tanaka K, Saeki Y, Fukai S, Tokunaga F.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: -
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