非典型的ユビキチン化の機能と破綻、その人工的制御

Publicly Offered Research

Project Area	New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
Project/Area Number	19H05297
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Complex systems
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	森戸大介昭和大学, 医学部, 講師 (20514251)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000) Fiscal Year 2020: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000) Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Keywords	ミステリン / RNF213 / ユビキチン / もやもや病 / ユビキチンリガーゼ / 脂肪滴
Outline of Research at the Start	難治性脳血管疾患もやもや病の責任遺伝子ミステリン（別名RNF213）にはユニークなハイブリッド酵素（ATPアーゼ／ユビキチンリガーゼ）がコードされており、細胞内の脂質代謝制御に寄与している。本研究では、ミステリン酵素活性の様態と機能およびその異常による細胞障害の実態について解明を進めると共に、ケモテクノロジーによる人工的制御を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	もやもや病は日本を初めとする東アジア諸国に多い脳血管疾患で、頭蓋内の限定された領域における動脈狭窄、脳血流低下、それを補う為の特異な形状の側副血行路（もやもや血管）の発達、発病後期におけるもやもや血管からの出血などを特徴とする。病因、病変の形成プロセス、病変が脳底に限られる原因などについていずれも未解明である。虚血、出血両症状に対して頭蓋内外での血管バイパス形成が治療として行われるが、再発する場合があり、根治療法の確立が待たれている。研究代表者は自らの手によりもやもや病責任遺伝子ミステリン（別名RNF213、ALO17）の分子クローニングを行い、ミステリン遺伝子産物のATPアーゼ活性、ユビキチンリガーゼ活性、これら酵素活性の上に立脚した脂質代謝制御機能などについて世界に先がけて明らかにしてきた（PLOS ONE, 2011, Sci Rep, 2014, 2015, 2017, J Cell Biol, 2019）。また、もやもや患者変異ミステリンが脂質代謝制御機能を失い、細胞内に凝集様の構造を形成することを世界で初めて見出した（J Cell Biol, 2019）。これまでの知見を踏まえて、ミステリンユビキチンリガーゼ活性の酵素学的詳細およびミステリンの生理、病態機能におけるユビキチンリガーゼ活性の意義について検討を行った。加えてミステリンの酵素活性を標的にしたケモテクノロジー開発を行った。
Research Progress Status	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。