Evolution of Yaponesians based on the HLA gene polymorphisms

• Project Area: Deciphering Origin and Establishment of Japonesians mainly based on genome sequence data
• Project/Area Number: 19H05344
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2020: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: ヤポネシアゲノム / HLA / HLA遺伝子 / 古代ゲノム解析 / ヤポネシア人 / 集団遺伝学 / 多様性

Outline of Research at the Start

ヒトの主要組織適合遺伝子複合体 (HLA)は免疫応答の入り口として自己と非自己の認識を担うとともに、ヒトにおける機能的遺伝子としては最も高度な多型を示す。この多型は自己免疫性疾患や感染症、さらには薬剤副作用と関連する遺伝要因として研究が進んでいる。さらに、その高度な多型性は個人識別、人類集団の起源や形成過程を探る遺伝マーカーとしても有益である。本研究ではHLA遺伝子の多型に注目し、ヤポネシア人成立までの感染症との戦いの歴史といった免疫学的な視点からもヤポネシア人の歴史を探ることを提案したい。

Outline of Annual Research Achievements

古代人のHLA遺伝子型を決定手法の確立
これまでに研究代表者が開発してきた NGSを用いたHLA遺伝子の解析手法を、バクテリアゲノムを多く含み、断片化が進んだ古代人DNAを対象にしたものに最適化するために、プローブデザインを再設計ならびにハイブリダイゼーションの条件を再検証した。DNAライブラリとプローブの比率を変更し、ハイブリの時間を2時間に短縮しても、一般的なヒトゲノムDNAのシークエンスキャプチャーであればオンターゲット率は85%に濃縮できるプロトコールとして最適化した。一方、含まれるヒトゲノムが微量の場合はそのオンターゲット率が15%程度の濃縮にとどまる結果となったが、HLAタイピングが可能なリード数を得ることができる条件であることを確認した。計画研究A02で解析が進められた縄文DNA、尻労安部サンプルを対象として上述のHLA遺伝子解析手法によるHLAタイピングを試みた。結果は良好で、縄文DNAサンプルであってもHLA型をクリニカルグレードとなる第4区域で決定することが可能であった。尻労安部のHLAアレル頻度はいずれの遺伝子においても日本列島人集団において10位以内となる高頻度のタイプであった。
現代人のHLA遺伝子解析
金沢大学で進めている、志賀町など能登地域を対象にしたゲノムコホートの住民DNAサンプルを対象に37のHLA遺伝子ならびに非HLA遺伝子についてシークエンスを実施した。1,187検体について第3区域(6桁)までのタイピングが完了している。また、日本人集団以外の解析として、東北アジアの5民族集団、北部漢民族、満民族、中国在住朝鮮民族(中国、ハルピン)、ブリヤート民族(ロシア、イルクーツク)およびモンゴル民族(モンゴル、ウランバートル)、さらに、アマゾン先住民族の一つであるワオラニ族のHLAタイピングを実施した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Universidad San Francisco de Quito(エクアドル)
• [Int'l Joint Research] Universidad San Francisco de Quito(エクアドル)
• [Journal Article] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia. (2021)
  • Author(s): Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
  • Journal Title: Blood Volume: － Issue: 25 Pages: 3576-3580
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of HLA gene polymorphisms in East Africans reveals evidence of gene flow in two Semitic populations from Sudan (2021)
  • Author(s): Aamer W, Hassan HY, Nakaoka H, Hosomichi K, Jaeger M, Tahir H, Abdelraheem MH, Netea MG, Inoue I.
  • Journal Title: European Journal of Human Genetics Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 1259-1271
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00845-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel RFX6 heterozygous mutation (p.R652X) in maturity‐onset diabetes mellitus: A case report (2021)
  • Author(s): Imaki Sakiho、Iizuka Katsumi、Horikawa Yukio、Yasuda Megumi、Kubota Sodai、Kato Takehiro、Liu Yanyan、Takao Ken、Mizuno Masami、Hirota Takuo、Suwa Tetsuya、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Fujiwara Yuuka、Yamazaki Yuji、Kuwata Hitoshi、Seino Yutaka、Yabe Daisuke
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: in press Issue: 10 Pages: 1914-1918
  • DOI: 10.1111/jdi.13545
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterization of LILRB3 and LILRA6 allelic variants in the Japanese population (2021)
  • Author(s): Hirayasu K, Sun J, Hasegawa G, Hashikawa Y, Hosomichi K, Tajima A, Tokunaga K, Ohashi J, Hanayama R.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 739-748
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00906-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure (2020)
  • Author(s): Li Yingfang、Que Lusheng、Fukano Kento、Koura Miki、Kitamura Kouichi、Zheng Xin、Kato Takanobu、Aly Hussein Hassan、Watashi Koichi、Tsukuda Senko、Aizaki Hideki、Watanabe Noriyuki、Sato Yuko、Suzuki Tadaki、Suzuki Hiroshi I.、Hosomichi Kazuyoshi、Kurachi Makoto、Wakae Kousho、Muramatsu Masamichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 20763-20763
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77166-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A toddler with phylloid-type pigmentary mosaicism and ambiguous genitalia resulting from trisomy 14 induced by a der(Y)t(Y;14) (2020)
  • Author(s): Romero VI, Pozo JC, Saenz S, Llamos-Paneque A, Liehr T, Hosomichi K, Tajima A.
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 7 Issue: 1 Pages: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00113-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HLA-B*39:01:01 is a novel risk factor for antithyroid drug-induced agranulocytosis in Japanese population (2020)
  • Author(s): Nakakura S, Hosomichi K, Uchino S, Murakami A, Oka A, Inoue I, Nakaoka H
  • Journal Title: Pharmacogenomics J . Volume: 21 Issue: 1 Pages: 94-101
  • DOI: 10.1038/s41397-020-00187-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alopecia areata susceptibility variant in MHC region impacts expressions of genes contributing to hair keratinization and is involved in hair loss (2020)
  • Author(s): Oka A、Takagi A、Komiyama E、Yoshihara N、Mano S、Hosomichi K、Suzuki S、Haida Y、Motosugi N、Hatanaka T、Kimura M、Ueda M、Nakagawa S、Miura H、Ohtsuka M、Tanaka M、Komiyama T、Otomo A、Hadano S、Mabuchi T、Beck S、Inoko H、Ikeda S.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 57 Pages: 102810-102810
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102810
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A case of MODY5-like manifestations without mutations or deletions in coding and minimal promoter regions of the <i>HNF1B</i> gene (2020)
  • Author(s): Kuwabara-Ohmura Yayoi、Iizuka Katsumi、Liu Yanyan、Takao Ken、Nonomura Kenta、Kato Takehiro、Mizuno Masami、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Miyazaki Tatsuhiko、Horikawa Yukio、Yabe Daisuke
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 67 Issue: 9 Pages: 981-988
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0038
  • NAID: 130007910088
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia. (2020)
  • Author(s): Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S.
  • Journal Title: Haematologica Volume: － Issue: 6 Pages: 247809-247809
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Catalog of the Pathogenic Mutations of LDL Receptor Gene in Japanese Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • Author(s): Tada H*, Hori M*(*equal contribution), Nomura A, Hosomichi K, Nohara A, Kawashiri M*, Harada-Shiba M*
  • Journal Title: Journal of Clinical Lipidology Volume: - Issue: 3 Pages: 346-351
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.03.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HLA loci predisposing to immune TTP in Japanese: potential role of the shared ADAMTS13 peptide bound to different HLA-DR (2020)
  • Author(s): Sakai K, Kuwana M, Tanaka H, Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H, Nishio K, Omae T, Hishizawa M, Matsui M, Iwato K, Okamoto A, Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M, Kumekawa H, Takezako N, Kawano N, Matsukawa T, Sano H, Ohshiro K, Hayashi K, Ueda Y, Mushino T, Ogawa Y, Yamada Y, Murata M, Matsumoto M.
  • Journal Title: Blood Volume: 135 Issue: 26 Pages: 2413-2419
  • DOI: 10.1182/blood.2020005395
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients. (2020)
  • Author(s): Nakayama A, Takada T, et al.
  • Journal Title: Ann Rheum Dis. Volume: 79 Issue: 5 Pages: 657665-657665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • NAID: 120007042436
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A targeted genetic association study of the rare type of osteomyelitis (2020)
  • Author(s): Yahara H.、Horita S.、Yanamoto S.、Kitagawa Y.、Asaka T.、Yoda T.、Morita K.、Michi Y.、Takechi M.、Shimasue H.、Maruoka Y.、Kondo E.、Kusukawa J.、Tsujiguchi H.、Sato T.、Kannon T.、Nakamura H.、Tajima A.、Hosomichi K.、Yahara K.
  • Journal Title: Journal of Dental Research Volume: 99 Issue: 3 Pages: 271-276
  • DOI: 10.1177/0022034520901519
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dysfunctional missense variant of OAT10/SLC22A13 decreases gout risk and serum uric acid levels. (2020)
  • Author(s): Higashino T, Morimoto K, Nakaoka H, Toyoda Y, Kawamura Y, Shimizu S, Nakamura T, Hosomichi K, Nakayama A, Ooyama K, Ooyama H, Shimizu T, Ueno M, Ito T, Tamura T, Naito M, Nakashima H, Kawaguchi M, Takao M, Kawai Y, Osada N, Ichida K, Yamamoto K, Suzuki H, Shinomiya N, Inoue I, Takada T, Matsuo H.
  • Journal Title: Ann Rheum Dis. Volume: 79(1) Issue: 1 Pages: 164-166
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A homozygous SFTPA1 mutation drives necroptosis of type II alveolar epithelial cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (2019)
  • Author(s): Takezaki Akio、Tsukumo Shin-ichi、Setoguchi Yasuhiro、Ledford Julie G.、Goto Hisatsugu、Hosomichi Kazuyoshi、Uehara Hisanori、Nishioka Yasuhiko、Yasutomo Koji
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 216 Issue: 12 Pages: 2724-2735
  • DOI: 10.1084/jem.20182351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tissue-specific autoimmunity controlled by Aire in thymic and peripheral tolerance mechanisms (2019)
  • Author(s): Matsumoto Minoru、Tsuneyama Koichi、Morimoto Junko、Hosomichi Kazuyoshi、Matsumoto Mitsuru、Nishijima Hitoshi
  • Journal Title: International Immunology Volume: 32 Issue: 2 Pages: 117-131
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz066
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Next-generation sequencing identifies contribution of both class I and II HLA genes on susceptibility of multiple sclerosis in Japanese (2019)
  • Author(s): Ogawa, Kotaro; Okuno, Tatsusada; Hosomichi, Kazuyoshi; Hosokawa, Akiko; Hirata, Jun; Suzuki, Ken; Sakaue, Saori; Kinoshita, Makoto; Asano, Yoshihiro; Miyamoto, Katsuichi
  • Journal Title: Journal of neuroinflammation Volume: 16 Issue: 1 Pages: 162-162
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1551-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New PCNT candidate missense variant in a patient with oral and maxillofacial osteodysplasia: a case report (2019)
  • Author(s): Aoyama KI, Kimura M, Yamazaki H, Uchibori M, Kojima R, Osawa Y, Hosomichi K, Ota Y, Tanaka M, Yamada S, Nishimura G.
  • Journal Title: BMC Medical Genetics Volume: 20 Issue: 1 Pages: 126-126
  • DOI: 10.1186/s12881-019-0858-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide association study revealed novel loci which aggravate asymptomatic hyperuricaemia into gout (2019)
  • Author(s): Kawamura Y, Nakaoka H, Nakayama A, et al.
  • Journal Title: Ann Rheum Dis Volume: 78 Issue: 10 Pages: 1430-1437
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia. (2019)
  • Author(s): Mahmoud I. Elbadry、Mizumaki Hiroki、Hosokawa Kohei、J. Luis Espinoza、Nakagawa Noriharu、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Mai Anh Thi Nguyen、Fujii Youichi、Tajima Atsushi、Ogawa Seishi、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Nakao Shinji
  • Journal Title: Haematologica Volume: 印刷中 Issue: 10 Pages: 210856-210856
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.210856
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノム解析技術の革新と医学・医療へのインパクト (2020)
  • Author(s): 細道 一善
  • Organizer: 第56回日本移植学会 教育講演
  • Invited
• [Presentation] MHCおよびKIR遺伝子群のNGS解析 (2020)
  • Author(s): 細道 一善
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第65回大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • Author(s): Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S
  • Organizer: 62nd ASH Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Common HLA Allelic Mutation of exon1 in Leukocytes Defines Class I Alleles Responsible for Autoantigen Presentation of Acquired Aplastic Anemia (2019)
  • Author(s): Hiroki Mizumaki, Kazuyoshi Hosomichi, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Tanabe Mikoto, Dung Cao Tran, Yoshitaka Zaimoku, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Fumihiro Azuma, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • Organizer: 61st ASH Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide association study in Japanese cohort identifies variants near amylase genes associated with serum amylase level (2019)
  • Author(s): Zannatun Nayema, Takehiro Sato, Takayuki Kannon, Hiromasa Tsujiguchi, Kazuyoshi Hosomichi, Hiroyuki Nakamura, Atsushi Tajima
  • Organizer: BASEL LIFE 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of gene expression profile for oral squamous cell carcinoma (2019)
  • Author(s): Yuko Osawa, Kazuyoshi Hosomichi, Kenichi Aoyama, Masahiro Uchibori, Masashi Tanaka, Yoshihide Ota, Atsushi Tajima, Minoru Kimura
  • Organizer: 第42回分子生物学会年会
• [Presentation] ヤポネシアゲノムプロジェクトにおけるHLA遺伝子群を用いた集団遺伝学 (2019)
  • Author(s): 井ノ上 逸朗、細道 一善
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第64回大会シンポジウム
• [Presentation] 日本人初 MODY4(PDX1-MODY)の 1 症例についての報告 (2019)
  • Author(s): 塩谷 真由美、吉治 智志、阿部 恵、岩崎 順博、濱崎 暁洋、細道 一善、矢部 大介、堀川 幸男
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [Presentation] ナノポアシーケンサー MinION を用いた NGS-HLA タイピング法 (2019)
  • Author(s): 奥平 裕子、桝屋 安里、朝治 桜子、浅見 啓子、安藤 麻子、猪子 英俊、細道 一善
  • Organizer: 第28回日本組織適合性学会大会
• [Presentation] ウシ主要組織適合遺伝子複合体の主要なハプロタイプのターゲットリシークエンスによる解析 (2019)
  • Author(s): 竹嶋 伸之輔、河村 有理沙、石田 茜子、村川 雪音、Guillermo Giovambattista、細道 一善、間 陽子
  • Organizer: 第28回日本組織適合性学会大会
• [Presentation] 地方病性白血病発症牛DNAにおけるNGSを用いたBLV組み込み部位の解析 (2019)
  • Author(s): Meripet Polat、斎藤 督、陸 拾七、細道 一善、間 陽子
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] ウシ主要組織適合遺伝子複合体のターゲットリシークエンス (2019)
  • Author(s): 竹嶋 伸之輔、河村 有理沙、石田 茜子、村川 雪音、Giovambattista Guillermo、細道 一善、間 陽子
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] メガゲノミクスによる糖尿病遺伝素因の同定 (2019)
  • Author(s): 細道 一善、堀川 幸男
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] ナノポアシークエンサーMinION に関するワークショップ (2019)
  • Author(s): 細道 一善、奥平 裕子、岩内 陽子、桝屋 安里、猪子 英俊
  • Organizer: 第3回関東HLA研究会学術集会
• [Book] 月刊糖尿病【全容が解き明かされつつある糖尿病遺伝素因】次世代シークエンサー（NGS）による新規糖尿病遺伝子同定のピットフォール ～in silico解析による意義不明変異（VUS）の取り扱いについて～ (2020)
  • Author(s): 細道一善
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 医学出版
• [Book] 実験医学2019年9月号、NGSを利用したHLAゲノム・遺伝子解析への新たな展望 (2019)
  • Author(s): 椎名 隆、細道 一善
  • Total Pages: 147
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758125239