マルチモーダル生体イメージングシステムを活用したタウ蛋白質相転移メカニズムの解明

• Project Area: Singularity biology
• Project/Area Number: 19H05437
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, グループリーダー(定常) (40261185)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
• Keywords: タウ / 神経変性疾患 / PETイメージング / タウオパチー / 蛋白質相転移 / 凝集性タウ蛋白質 / マウスモデル / 恒常性ミクログリア / タウ蛋白 / 生体イメージング / タンパク質相転移 / タンパク質老化

Outline of Research at the Start

超高齢化社会を突き進む我が国では老年性認知症患者の増大は大きな社会問題となっている。老年性認知症病態の大半を占める凝集性タウタンパク質の脳内蓄積は神経機能障害や細胞脱落と密接に関連していることが知られているが、生理的に微小管結合能を有するタウがどのように自己凝集能を獲得し、病的なタウが特定脳領域より拡散・伝播するのか、その技術的特異点は明らかになっていない。本研究ではタウ毒性発症機序の解明を最終目的として、脳内におけるタウ蛋白質相転移が存在することを明らかにし、タウ病変発症の技術的特異点を同定することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

老年性認知症病態の大半を占める凝集性タウタンパク質の脳内蓄積は神経機能障害や細胞脱落と密接に関連していることが知られているが、どのように生理的に微小管結合能を有するタウが自己凝集能を獲得し、病的なタウが特定脳領域より拡散・伝播するのか、その技術的特異点は明らかになっていない。我々は、ヒト家族性認知症で発見された変異型タウ蛋白質を過剰発現し、生後６ヶ月でタウ蛋白質病変に伴う脳萎縮、神経炎症を呈するタウオパチーマウスを用いて、生体イメージングによる病態発症メカニズムの解析を行ってきた。本研究では、タウ蛋白質相転移（正常から異常への変換点）が神経機能障害を引き起こす毒性の本体であると仮定し、神経細胞内で起こるタウ蛋白質相転移点をタウオパチーマウスの生体イメージング実験系を用いて明らかにすることを目的とした。これまでにタウ標識化合物[18F]PM-PBB3がアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、ピック病並びにrTg4510マウスのタウ蛋白質病変を陽電子放出断層撮像(PET)にて可視化できることを報告した(Tagai et al. 2021)。PM-PBB3はアルツハイマー病以外のタウオパチーにおいて高い検出感度で病態を可視化できることが特徴であり、凝集性タウ蛋白質線維に選択性の高い蛍光リガンドとしても活用できる。PM-PBB3の凝集性タウ蛋白質線維に対する結合特性を調べるため、クライオ電顕で得られた立体構造情報をもとにDocking simulationを行なったところ、特定のクロスβ構造に選択的に結合することが明らかとなった(Mishra et al. 2020)。これらの研究成果をもとに、初期のタウ蛋白質相転移を検出する上で特定の蛋白質立体構造が同定された場合、Docking simulationなどの計算技術が活用されることが期待される。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies (2021)
  • Author(s): Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, (24人省略), Shimada H.
  • Journal Title: Neuron Volume: 109 Issue: 1 Pages: 42-58
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.042
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease (2021)
  • Author(s): Sobue Akira、Komine Okiru、Hara Yuichiro、Endo Fumito、Mizoguchi Hiroyuki、Watanabe Seiji、Murayama Shigeo、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 111111-111111
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01099-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection of Alzheimer’s disease-related neuroinflammation by a PET ligand selective for glial versus vascular translocator protein (2021)
  • Author(s): Ji Bin、Ono Maiko、Yamasaki Tomoteru、Fujinaga Masayuki、Zhang Ming-Rong、Seki Chie、Aoki Ichio、Kito Seiji、Sawada Makoto、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: - Issue: 8 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1177/0271678x21992457
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct microglial response against Alzheimer's amyloid and tau pathologies characterized by P2Y12 receptor (2021)
  • Author(s): 93.Maeda J. Sahara N.（他１９名）
  • Journal Title: Brain Communications Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1-19
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcab011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease with PET ligand APN-1607 (2021)
  • Author(s): Shi Yang、Murzin Alexey G.、Falcon Benjamin、Epstein Alexander、Machin Jonathan、Tempest Paul、Newell Kathy L.、Vidal Ruben、Garringer Holly J.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ghetti Bernardino、Jang Ming-Kuei、Scheres Sjors H. W.、Goedert Michel
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Volume: 141 Issue: 5 Pages: 697-708
  • DOI: 10.1007/s00401-021-02294-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuroprotective effect of mitochondrial translocator protein ligand in a mouse model of tauopathy (2021)
  • Author(s): Fairley Lauren H.、Sahara Naruhiko、Aoki Ichio、Ji Bin、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Barron Anna M.
  • Journal Title: Journal of Neuroinflammation Volume: 18 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s12974-021-02122-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nasal vaccine delivery attenuates brain pathology and cognitive impairment in tauopathy model mice (2020)
  • Author(s): Takeuchi Hiroki、Imamura Keiko、Ji Bin、Tsukita Kayoko、Enami Takako、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Hasegawa Masato、Sahara Naruhiko、Iwata Nobuhisa、Inoue Makoto、Hara Hideo、Tabira Takeshi、Ono Maiko、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M.-Y.、Takahashi Ryosuke、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Inoue Haruhisa
  • Journal Title: npj Vaccines Volume: 5 Issue: 1 Pages: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41541-020-0172-y
  • NAID: 120006817588
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • Author(s): Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Tokunaga M, Tsukamoto S, Minatohara K, Ono M, Seki C, Maeda J, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Aoki I, Kawamura K, Zhang MR, Suhara T, Sahara N, Higuchi M.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 40 Issue: 17 Pages: 3491-3501
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2880-19.2020
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo positron emission tomography imaging of mitochondrial abnormalities in a mouse model of tauopathy (2020)
  • Author(s): Barron Anna M.、Ji Bin、Fujinaga Masayuki、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Aoki Ichio、Tsukada Hideo、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Neurobiology of Aging Volume: 94 Pages: 140-148
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.05.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pick’s Tau Fibril Shows Multiple Distinct PET Probe Binding Sites: Insights from Computational Modelling (2020)
  • Author(s): Mishra Sushil、Yamaguchi Yoshiki、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 1 Pages: 349-349
  • DOI: 10.3390/ijms22010349
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features (2019)
  • Author(s): Ikeda Aya、Shimada Hitoshi、Nishioka Kenya、Takanashi Masashi、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Ueno Yuji、Hatano Taku、Sahara Naruhiko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 34 Issue: 4 Pages: 568-574
  • DOI: 10.1002/mds.27623
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo binding of a tau imaging probe, [ 11 C]PBB3, in patients with progressive supranuclear palsy (2019)
  • Author(s): Endo Hironobu、Shimada Hitoshi、Sahara Naruhiko、Ono Maiko、Koga Shunsuke、Kitamura Soichiro、Niwa Fumitoshi、Hirano Shigeki、Kimura Yasuyuki、Ichise Masanori、Shinotoh Hitoshi、Zhang Ming Rong、Kuwabara Satoshi、Dickson Dennis W.、Toda Tatsushi、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 34 Issue: 5 Pages: 744-754
  • DOI: 10.1002/mds.27643
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration (2019)
  • Author(s): Hashimoto Shoko、Matsuba Yukio、Kamano Naoko、Mihira Naomi、Sahara Naruhiko、Takano Jiro、Muramatsu Shin-ichi、Saido Takaomi C.、Saito Takashi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10278-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tau isoform expression and phosphorylation in marmoset brains (2019)
  • Author(s): Sharma Govinda、Huo Anni、Kimura Taeko、Shiozawa Seiji、Kobayashi Reona、Sahara Naruhiko、Ishibashi Minaka、Ishigaki Shinsuke、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Hasegawa Masato、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Hisanaga Shin-ichi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 30 Pages: 11433-11444
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008415
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association between brain and plasma glutamine levels in healthy young subjects investigated by MRS and LC/MS (2019)
  • Author(s): Takado Yuhei、Sato Naoto、Kanbe Yuta、Tomiyasu Moyoko、Xin Lijing、Near Jamie、Yoshikawa Kohki、Sahara Naruhiko、Higashi Tatsuya、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Obata Takayuki
  • Journal Title: Nutrients Volume: 11 Issue: 7 Pages: 1649-1649
  • DOI: 10.3390/nu11071649
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PET-detectable tau pathology correlates with long-term neuropsychiatric outcomes in patients with traumatic brain injury (2019)
  • Author(s): Takahata K、Kimura Yi、Sahara N、Koga S、Shimada H、Ichise M、Saito F、Moriguchi S、Kitamura S、Kubota M、Umeda S、Niwa F、Mizushima J、Morimoto Y、Funayama M、Tabuchi H、Bieniek K. F、Kawamura K、Zhang Ming-Rong、Dickson D. W、Mimura M、Kato M、Suhara T、Higuchi M
  • Journal Title: Brain Volume: 142 Issue: 10 Pages: 3265-3279
  • DOI: 10.1093/brain/awz238
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pathological Progression Induced by the Frontotemporal Dementia-Associated R406W Tau Mutation in Patient-Derived iPSCs (2019)
  • Author(s): Nakamura Mari、Shiozawa Seiji、Tsuboi Daisuke、Amano Mutsuki、Watanabe Hirotaka、Maeda Sumihiro、Kimura Taeko、Yoshimatsu Sho、Kisa Fumihiko、Karch Celeste M.、Miyasaka Tomohiro、Takashima Akihiko、Sahara Naruhiko、Hisanaga Shin-ichi、Ikeuchi Takeshi、Kaibuchi Kozo、Okano Hideyuki
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 13 Issue: 4 Pages: 684-699
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Microglial contributions to neurodegeneration in tauopathy (2020)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第39回日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] タウオパチーの多様性を考慮した診断・治療薬開発について－現状および今後の展望－ (2020)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第38回日本神経治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Microglial contributions to tau-induced neurodegeneration in a mouse model of tauopathy (2020)
  • Author(s): Sahara Naruhiko
  • Organizer: Tau 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dissecting neurofibrillary tangle formation in cellular and mouse models of tauopathy (2019)
  • Author(s): Sahara Naruhiko
  • Organizer: APPS2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マルチモーダルイメージングによる認知症発症メカニズムの探索 (2019)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] 生体イメージング技術を基盤としたタウオパチー創薬プラットフォームの開発 (2019)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第 38 回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Distinct microglial response against Alzheimer’s pathologies characterized by P2Y12 receptor (2019)
  • Author(s): Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Takeharu Minamihisamatsu, Masafumi Shimojo, Maiko Ono, Keiichiro Minatohara, Hiroyuki Takuwa, Yuhei Takado, Bin Ji, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi
  • Organizer: SFN 2019
  • Int'l Joint Research