Establishment of diagnosis basis for cancer personalized pharmacotherapy based on reconstruction of molecular crowding environment of cancer cell

• Project Area: Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems
• Project/Area Number: 20H04690
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 内田 康雄 東北大学, 薬学研究科, 講師 (70583590)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 癌 / 定量プロテオミクス / 最適薬剤の予測 / 再構築 / 個別化治療

Outline of Research at the Start

難治癌を解決するためには、患者個別に最適な治療薬を精度よく選択できるシステムを構築することが必須である。がん細胞における薬効を制御する酵素・受容体・トランスポーターのin vivo での活性を構成する要素を解明し、これら要素の積み上げによってin vivo の癌細胞内の酵素・受容体・トランスポーターの活性を再構築し、分子夾雑系である「癌細胞における薬効に関与する分子システム」を解明し、患者個別に薬効の予測および最適薬剤の選択を可能にする診断基盤を構築することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞における薬効を制御する酵素・受容体・トランスポーターの積み上げによってin vivo の癌細胞内の酵素・受容体・トランスポーターの活性を再構築し、分子夾雑系である「癌細胞における薬効に関与する分子システム」を解明し、患者個別に薬効の予測および最適薬剤の選択を可能にする診断基盤を構築することを目標に研究を推進した。
2021年度は、先ず膵臓がんについて課題達成を図った。膵臓癌患者から摘出した腫瘍組織において酵素・トランスポーターを定量し、再構築法によって、個々の患者の膵臓癌組織内の抗がん剤の濃度を予測した。この予測値について、患者での抗がん剤の効果を示す指標である無憎悪生存期間と正の相関を示す傾向が認められた。
ヒトの腫瘍組織として多数保存されているホルマリン組織は、ホルマリン架橋がタンパク質の抽出や消化を阻害することから、プロテオミクスに使用されてこなかった。我々は、独自にこの課題を解決し、ヒト組織試料においても、ホルマリン組織から機能性タンパク質の高精度定量が可能な方法を確立した。
脳腫瘍検体について、酵素・受容体・リガンド・トランスポーターなどの機能性タンパク質の発現を定量した。これらの情報に基づいて、脳腫瘍のxenograftマウスにおける最適薬の提案と有効性の実証を行った。本再構築戦略によって選択される薬が脳腫瘍に対して有効であることを証明した。
本研究によって、既存のシステムズ薬理学に薬剤学および最新の定量プロテオミクスを融合させた「システムズ薬剤学」の基盤を構築することができた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ヘルシンキ大学/東フィンランド大学(フィンランド)
• [Int'l Joint Research] スイス連邦工科大学(スイス)
• [Int'l Joint Research] ベーリンガーインゲルハイム社(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] スイス連邦工科大学(スイス)
• [Int'l Joint Research] ベーリンガーインゲルハイム社（ドイツ本国研究所）(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] 東フィンランド大学/ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [Journal Article] SWATH-Based Comprehensive Determination of the Localization of Apical and Basolateral Membrane Proteins Using Mouse Liver as a Model Tissue (2022)
  • Author(s): Hirano S, Goto R, Uchida Y
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 10(2) Issue: 2 Pages: 383-383
  • DOI: 10.3390/biomedicines10020383
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Human Blood-Arachnoid Barrier Atlas of Transporters, Receptors, Enzymes, Tight Junction and Marker Proteins: Comparison with Dog and Pig in Absolute Abundance (2022)
  • Author(s): Uchida Y, Takeuchi H, Goto R, Braun C, Fuchs H, Ishiguro N, Takao M, Tano M, Terasaki T
  • Journal Title: J Neurochem Volume: - Issue: 2 Pages: 187-208
  • DOI: 10.1111/jnc.15599
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pharmacoproteomics of Brain Barrier Transporters and Substrate Design for the Brain Targeted Drug Delivery (2022)
  • Author(s): Huttunen KM, Terasaki T, Urtti A, Montaser AB, Uchida Y
  • Journal Title: Pharm Res Volume: - Issue: 7 Pages: 1363-1392
  • DOI: 10.1007/s11095-022-03193-2
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Quantitative Proteomics-Based Blood–Brain Barrier Study (2021)
  • Author(s): Uchida Y.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Issue: 4 Pages: 465-473
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00001
  • NAID: 130008014244
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2021-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gelsolin inhibits malignant phenotype of glioblastoma and is regulated by miR-654-5p and miR-450b-5p. (2020)
  • Author(s): Zhang J, Furuta T, Sabit H, Tamai S, Jiapaer S, Dong Y, Kinoshita M, Uchida Y, Ohtsuki S, Terasaki T, Zhao S, Nakada M.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 111(7) Issue: 7 Pages: 2413-2422
  • DOI: 10.1111/cas.14429
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Establishment and validation of highly accurate formalin-fixed paraffin-embedded quantitative proteomics by heat- compatible pressure cycling technology using phase-transfer surfactant and SWATH-MS. (2020)
  • Author(s): Uchida Y, Sasaki H, Terasaki T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 11271-11271
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68245-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Multipotential of Leucine-Rich α-2 Glycoprotein 1 as a Clinicopathological Biomarker of Glioblastoma. (2020)
  • Author(s): Furuta T, Sugita Y, Komaki S, Ohshima K, Morioka M, Uchida Y, Tachikawa M, Ohtsuki S, Terasaki T, Nakada M.
  • Journal Title: J Neuropathol Exp Neurol Volume: 79(8) Issue: 8 Pages: 873-879
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒト、ブタ血液クモ膜関門におけるタンパク質発現量解析及び輸送担体細胞膜局在の一斉解明 (2021)
  • Author(s): 竹内妃奈、後藤諒平、Magdalena Luczak、臼井拓也、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
  • Organizer: 日本医用マススペクトル学会第46回年会
• [Presentation] quantitative Global Absolute Proteomics （qGAP）法を用いたヒト脳毛細血管内皮細胞株（hCMEC/D3細胞）のヒト血液脳関門モデルとしての特性評価 (2021)
  • Author(s): 平良怜雅、平野誠巳、池田千絵美、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
  • Organizer: 日本薬剤学会第36年会
• [Presentation] アルツハイマー病患者の血液脳関門におけるグルコース・アミノ酸トランスポーターのタンパク質発現上昇 (2021)
  • Author(s): 鈴木諒良、田野光敏、高尾昌樹、内田康雄
  • Organizer: 日本薬剤学会第36年会
• [Presentation] SWATH法を用いたアルツハイマー病患者の血液脳関門におけるタンパク質発現量変動の解明 (2021)
  • Author(s): 鈴木諒良、田野光敏、高尾昌樹、内田康雄
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 神経膠芽腫の初発・再発診断マーカーとしての血漿中LRG1の有用性の検証 (2021)
  • Author(s): 川原田翔平、玉井翔、寺崎哲也、中田光俊、内田康雄
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] パラフィン切片プロテオタイピングによるアミロイド血管症の脳血管における病態分子機構の解明 (2021)
  • Author(s): 半田拓巳、佐々木颯、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 癌細胞の分子夾雑環境の再構築に基づく難治癌の個別化薬物療法の診断基盤の構築 (2020)
  • Author(s): 内田康雄
  • Organizer: 新学術領域研究「分子夾雑化学」オンラインセミナー
• [Presentation] Next generation quantitative proteomics opens up the new fields of CNS barrier studies (2020)
  • Author(s): Y Uchida
  • Organizer: Cerebral Vascular Biology Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] Drug Delivery to the Brain - Physiological Concepts, Methodologies and Approaches - The second edition (2022)
  • Author(s): Y Uchida, R Goto, T Usui, M Tachikawa and T Terasaki
  • Total Pages: 812
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 研究室ホームページ（内田康雄）
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/drug_design/
• [Remarks] 研究室ホームページ（内田康雄）
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/dds/profile/uchida.htm