Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
現在、我が国の死亡原因はガンに続き、心疾患、脳血管疾患が上位を占める。その要因は主として脂質代謝疾患による脂質蓄積の異常が原因であると考えられている。脂質合成酵素の内、スフィンゴミエリン合成酵素(SMS)は、その阻害により、ガン免疫亢進、アミロイドβのクリアランス等に効果があることが知られている。我々は、フルーツより得られたマラバリコーンが高いSMS阻害能及び肥満抑制効果を有することを見出している。しかし、マラバリコーンによる肥満抑制効果についての詳細な分子機構は明らかとなっていない。本研究では、この分子機構を明らかにすることにより、ガン、肥満抑制に関する機構の情報を得ること目的としている。
1) SARによる強力なSMS阻害剤の開発：SARによる阻害剤の強化を行った。マラバリコーンC骨格には長鎖アルキルとフェノール性水酸基が存在するため、鎖長の短縮や水酸基のエステル化やエーテル化、水酸基の除去などを検討した。①異なる鎖長のジオール化合物を原料にすることでマラバリコーンの鎖長を調節した。水酸基の臭素化、ベンジル保護、ホスホニム塩化後、ベンズアルデヒド誘導体Ar1とWittig反応により一段階目の芳香族を導入した。②続いてアルケン、ベンジル基を水添により除去、IBX酸化によりアルデヒドを合成した。これにアルドール縮合によりAr2を導入し、マラバリコーン骨格を形成に成功した。③酸性条件による水酸基の除去、ならびに水添によるアルケンの除去によりマラバリコーン誘導体群を獲得した。④これらはSMS阻害アッセイに供した。2)PAL を用いたマラバリコーンC の標的分子及びPPI 分子の解明：SAR によって得られた情報を元に、独自のPAL プローブの作成を行った。①SAR の情報を元にマラバリコーンC の活性に影響の箇所に光反応基であるジアジリンを導入したPAL プローブを合成した。②プローブはSMS 阻害活性に供し、その活性が維持されていることを確認した。3)マラバリコーンC の他の生理活性の確認：マラバリコーンCは、SMS合成に対して強力な阻害活性を有する食品成分である。北大が有する抗コロナウイルス活性評価に供したところ、非常に有望なSARS-CoV-2抑制効果を確認することができた。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Chem. Phys. Lipids
Volume: 245 Pages: 105202-105202
10.1016/j.chemphyslip.2022.105202
Chirality
Volume: 24 Issue: 5 Pages: 807-812
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薬理と治療
Volume: 49 Pages: 1225-1239
Bioconjugate Chem.
Volume: 32 Issue: 8 Pages: 1541-1547
10.1021/acs.bioconjchem.1c00253
Molecules
Volume: 25 Issue: 18 Pages: 4077-4077
10.3390/molecules25184077
120006900321
Cells
Volume: 9 Issue: 2 Pages: 517-517
10.3390/cells9020517
https://life.sci.hokudai.ac.jp/fr/academic-achievements
https://altair.sci.hokudai.ac.jp/infchb/
https://life.sci.hokudai.ac.jp/fr/annual-report
http://altair.sci.hokudai.ac.jp/infchb/sub/publication.html
