Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
緑膿菌選択的に抗菌活性を示すウリジルペプチド系化学コミュニケーション分子の取り込み機能を利用し、MraY阻害活性を有するヌクレオシド系天然物を積極的に創薬シーズへと展開すべく、1) トランスポーター認識能の拡張、2) グラム陽性菌にのみ有効なMraY阻害天然物の抗菌スペクトルの拡張、3) 化学コミュニケーションの理解と制御を行う。これらを通して、緑膿菌を中心とした薬剤耐性菌に対する創薬シーズを開発する事を目的とする。本申請は、有機合成化学的手法を用いて創薬リードになりうる高活性な誘導体を提供するもので、抗多剤耐性菌薬開発に対する新たなアプローチを提供するものである。
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、他の細菌に比べて、一般に物質透過制限が極めて高い外膜で覆われているために薬が効きにくいうえに、最近、従来の抗生物質などに幅広く耐性を獲得した「多剤耐性緑膿菌」の出現が世界規模の問題となっている。本申請研究は、緑膿菌選択的に抗菌活性を示すウリジルペプチド系化学コミュニケーション分子の取り込み機能を利用し、MraY阻害活性を有するヌクレオシド系天然物を積極的に創薬シーズへと展開すべく、1) トランスポーター認識能の拡張、2) グラム陽性菌にのみ有効なMraY阻害天然物の抗菌スペクトルの拡張、3) 化学コミュニケーションの理解と制御を行う。本年度は、更なるウリジルペプチド系天然物の誘導体を合成し、抗菌活性を指標とした緑膿菌選択的なトランスポーターであるNppA1A2BCDに対する構造活性相関を検討した。その結果、脂溶性アミノ酸残基を有する誘導体は抗菌活性が強く、NppA1A2BCDは脂溶性官能基を優先して取り込むことが分かった。その他、ツニカマイシン誘導体やスファエリミシン誘導体の合成を行い、緑膿菌を含む抗菌スペクトルの拡大も検討した。これらの結果を統合的に解析する事により、MraY阻害剤・抗菌スペクトルマップを作製した。このマップは今後の薬物設計指針に有用である。また、MraY阻害活性評価に必要となる蛍光標識Parkヌクレオチドの固相合成の開発も行った。あわせて、蛍光標識リピドI, IIの合成も行った。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021 2020
All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)
Tetrahedron Letters
Volume: - Pages: 153101-153101
10.1016/j.tetlet.2021.153101
J. Med. Chem.
Volume: 63 Issue: 17 Pages: 9803-9827
10.1021/acs.jmedchem.0c00973
