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低分子リガンドの高機能化に関する研究

Publicly Offered Research

Project AreaFrontier research of chemical communications
Project/Area Number 20H04761
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

有本 博一  東北大学, 生命科学研究科, 教授 (60262789)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Keywords低分子
Outline of Research at the Start

医薬などへの応用が盛んな低分子は、天然物や合成化合物を中心に活発に研究されてきました。低分子は合成が容易で、比較的製造コストが低く、経口吸収性など生体への投与に適した性質を持っています。一方で、生体高分子に比較すると分子サイズが小さいため、生体分子に結合した場合に十分な阻害活性を示さないことが問題になります。この研究課題では、これら低分子の長所を生かし、短所を低減する高機能な新規分子の開発を目指します。

Outline of Annual Research Achievements

医薬などへの応用が盛んな低分子は、天然物や合成化合物を中心に活発に研究されてきました。低分子は合成が容易で、比較的製造コストが低く、経口吸収性など生体への投与に適した性質を持っています。一方で、生体高分子に比較すると分子サイズが小さいため、生体分子に結合した場合に十分な阻害活性を示さないことが問題になります。この研究課題では、これら低分子の長所を生かし、短所を低減する高機能な新規分子の開発を目指しました。
昨年度に引き続き、神経変性疾患の原因とされるタンパク質に注目し、その細胞内相分離と凝集過程を解析を続けた。当該タンパク質をGFPおよびタグ融合タンパク質として発現させ、このタグに特異的な低分子を含むAUTAC分子を設計・合成したところ、期待する分解がウェスタンブロットにより示唆された。しかしながら、この融合タンパク質はGFPとタグを合わせた分子量が、本来のタンパク質配列分子量より大きく、当該タンパク質の性質を十分に残しているか懸念が残る。そこでGFPを分子量の小さいライブセル・イメージング用タグであるC4タグに置き換えた。C4タグはFLAsH色素によりin situで蛍光標識できる。
新たに調整した融合タンパク質を相分離条件におき、AUTAC化合物で処理したところ、オートファジーマーカーであるRFP-LC3タンパク質との共局在が観察された。今後は分解効率と液滴の固さとの関係解明を進めていきたい。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Selective autophagy as the basis of autophagy-based degraders2021

    • Author(s)
      Daiki Takahashi, Hirokazu Arimoto
    • Journal Title

      Cell Chemical Biology

      Volume: 28 Issue: 7 Pages: 1061-1071

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2021.05.006

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeting selective autophagy by AUTAC degraders2020

    • Author(s)
      Takahashi Daiki、Arimoto Hirokazu
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 16 Issue: 4 Pages: 765-766

    • DOI

      10.1080/15548627.2020.1718362

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] オートファジー創薬の扉をひらくAUTACの開発と展望2020

    • Author(s)
      高橋大輝, 有本博一
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 38 Pages: 2331-2336

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] AUTACs: Autophagy-Mediated Degraders2020

    • Author(s)
      Hirokazu Arimoto
    • Organizer
      3rd Annual Targeted Protein Degradation Summit 2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] CSJカレントレビュー39: 生体分子と疾患 (分担執筆, 12章)2021

    • Author(s)
      高橋大輝、有本博一
    • Total Pages
      208
    • Publisher
      化学同人
    • ISBN
      9784759813999
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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