Chemical Communication between Marine Natural Products and Cytoskeleton

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 20H04764
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 木越 英夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: アプリロニンＡ / 化学コミュニケーション / タンパク質間相互作用 / 細胞骨格タンパク質 / 海洋天然物 / アクチン / チューブリン

Outline of Research at the Start

海洋天然物アプリロニンＡは化学シグナルとして働くことにより、二大細胞骨格タンパク質であるアクチンとチューブリンのタンパク質間相互作用を誘導する。本研究では、関連する海洋天然物により誘導されるタンパク質間相互作用の詳細を解析し、生成する三元複合体の構造と機能（化学コミュニケーション）を理解することにより、同様の活性を持つ有用な生物活性リガンドの創製を目的とする。そのために、最近成果が得られているハイブリッド化による生物活性アナログの開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

天然物については、対象の海洋動物アメフラシ の採集量の最近の減少とコロナ感染状況により、十分な量を確保できなかった。そこで、化学合成によるアナログ供給に注力した。
合成による試料供給については、すでにアプリロニンAの全合成経路を確立してはいるが、選択性、効率の点で不十分な点が含まれている。そこで、これまでの研究で判明している天然物と同様の生物活性を持ちながら、合成工程の大幅な削減が期待できるハイブリット・アナログに基づき、さらに効率的なアナログを設計し、合成を目指した。
すでに合成法を確立しているアプリロニンA-スウィンホライドAのハイブリッド・アナログから、生物活性に不要な官能基を除くことにより、合成が簡略化できるアナログを設計した。このアナログを３つのセグメントに分けて合成し、クロスメタセシス、山口エステル化、Pdカップリングにより連結と環化を行い、目的のアナログを合成した。この合成経路では、セグメントの官能基が適切に準備されているために、各セグメントをそれぞれ16段階、6段階、11段階で合成したのち、わずか3段階で３セグメントの連結と環化を行うことができた。
また、アプリロニンAと類似の構造を持ち、強いアクチン脱重合活性を示すサイトファイシン類について、そのマクロラクトン部の活性を確認するために、合成を行なった。C1-C15セグメントとC16-C21セグメントをそれぞれ合成したのちに、右田-Stilleカップリングで連結し、不斉エポキシ化などの官能基変換を行い、重要合成中間体である環化前駆体を合成した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Structure-activity relationship studies on an antitumor marine macrolide using aplyronine A-swinholide A hybrid (2022)
  • Author(s): Ohyoshi Takayuki、Takano Atsuhiro、Kikuchi Imari、Ogura Tomotaka、Namiki Mayu、Miyazaki Yuto、Hirano Takahiro、Konishi Shota、Ebihara Yuta、Takeno Koichi、Hayakawa Ichiro、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 20 Issue: 14 Pages: 2922-2938
  • DOI: 10.1039/d2ob00118g
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The C29-C34 parts of antitumor macrolide aplyronine A serve as versatile actin-affinity tags (2021)
  • Author(s): Utomo Didik Huswo、Fujieda Akari、Tanaka Kentaro、Takahashi Momoko、Futaki Kentaro、Tanabe Kenta、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 57 Issue: 81 Pages: 10540-10543
  • DOI: 10.1039/d1cc04259a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent Progress in Structure-Activity Relationship Studies on Antitumor Macrolide Aplyronine A by Using Hybridization of Actin-depolymerizing Natural Product (2021)
  • Author(s): Ohyoshi Takayuki、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 50 Issue: 4 Pages: 580-584
  • DOI: 10.1246/cl.200866
  • NAID: 130008025757
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A dynein-associated photoreceptor protein prevents ciliary acclimation to blue light (2021)
  • Author(s): Kutomi O, Yamamoto R, Hirose K, Mizuno K, Nakagiri Y, , , , , , , Shibata D, Shibata M, Shiba K, Kita M, Kigoshi H, Tanaka Y, Yamasaki Y, Asahina Y, Song C, Nomura M, Nomura M, Nakajima A, Nakachi M, Yamada L, Nakazawa S, Sawada H, Murata K, Mitsuoka K, Ishikawa T, Wakabayashi K, Kon T, Inaba K
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 9
  • DOI: 10.1126/sciadv.abf3621
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis of 2-(2-Hydroxyethoxy)-3-hydroxysqualene and Characterization of Its Anti-Inflammatory Effects (2020)
  • Author(s): Sasaki Kazunori、Inami Yuri、Tominaga Kenichi、Kigoshi Hideo、Arimura Takashi、Isoda Hiroko
  • Journal Title: BioMed Research International Volume: 2020 Issue: 1 Pages: 9584567-9584567
  • DOI: 10.1155/2020/9584567
  • NAID: 120007147879
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] N,N-Dimethylaminopyrene as a fluorescent affinity mass tag for ligand-binding mode analysis (2020)
  • Author(s): Arai Atsushi、Watanabe Rei、Hattori Atsunori、Iio Keita、Hu Yaping、Yoneda Kozo、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 7311-7311
  • DOI: 10.1038/s41598-020-64321-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acyl-CoA dehydrogenase long chain (ACADL) is a target protein of stylissatin A, an anti-inflammatory cyclic heptapeptide (2020)
  • Author(s): Zhang Menghua、Sunaba Taiki、Sun Yiting、Shibata Takahiro、Sasaki Kazunori、Isoda Hiroko、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 73 Issue: 8 Pages: 589-592
  • DOI: 10.1038/s41429-020-0322-5
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Isolation and structure?activity relationship studies of jacaranones: Anti-inflammatory quinoids from the Cuban endemic plant Jacaranda arborea (Bignoniaceae) (2020)
  • Author(s): Hirukawa Minako、Zhang Menghua、Echenique?Diaz Lazaro M.、Mizota Koji、Ohdachi Satoshi D.、Begu??Quiala Gerardo、Delgado?Laba?ino Jorge L.、G?mez?D?ez Jorgelino、Alvarez?Lemus Jos?、Machado Leandro Galano、N??ez Miguel Su?rez、Shibata Takahiro、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 61 Issue: 26 Pages: 152005-152005
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Total Synthesis and Structure?Activity Relationship Studies of Phelligridins C and D, and Phellifuropyranone A (2020)
  • Author(s): Ohyoshi Takayuki、Mitsugi Keisuke、Ichimura Fumitaka、Higuma Tatsuya、Yoshida Masahito、Kigoshi Hideo
  • Journal Title: Bulletin of the Chemical Society of Japan Volume: 93 Issue: 12 Pages: 1540-1551
  • DOI: 10.1246/bcsj.20200212
  • NAID: 130007955883
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Marine Natural Product Chemistry: Isolation, Structural Determination, Synthesis, and Molecular Mechanism of Biological Action (2022)
  • Author(s): Hideo Kigoshi
  • Organizer: Nakanishi Symposium 2022
  • Invited
• [Presentation] エポキシド含有マクロライド、サイトファイシンBのマクロラクトン部の合成研究 (2022)
  • Author(s): 佐藤 秀成、野口 智成、大好 孝幸、木越 英夫
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] アクチンアフィニティータグの開発を志向したアプリロニン A 側鎖類縁体 の合成と機能評 (2021)
  • Author(s): ウトモ ディディック フスオ、藤枝 あかり、田中 健太郎、高橋 桃子、二木 健太郎、田邉 健太、木越 英夫、北 将樹
  • Organizer: 第63回天然有機化合物討論会
• [Presentation] アプリロニンAを基にした抗腫瘍性ハイブ リッド化合物の合成研究 (2021)
  • Author(s): 小西 翔太、菊池 いまり、大好 孝幸、木越 英夫
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] 海洋産細胞毒性天然物 Lagunamide Cの合成 研究 (2021)
  • Author(s): 萩元 海月、吉田 将人、木越 英夫
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] 海洋産9,11-セコステロイド・アプリシアセ コステロール B, Cの合成研究 (2021)
  • Author(s): 細野 周、田野 輝、大好 孝幸、木越 英夫
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] 抗菌活性環状ペプチド Hytramycin Vの全合 成 (2021)
  • Author(s): 稲葉 哲也、石_ 仁將、五十嵐 雅之、吉田 将人、木越 英夫
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] Total synthesis of hytramycin V, a cyclic peptide antibiotic (2020)
  • Author(s): Tetsuya Inaba, Masaahito Yoshida, Hideo Kigoshi
  • Organizer: The 57th Japanese Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research