低分子から中分子に至るあらゆる化学構造のヒト作用予測モデルの開発

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 20H04774
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: リアルワールドデータ / セロトニン / 薬理学 / グラフ畳込みニューラルネットワーク / 深層学習 / ケミカルバイオロジー / 臨床情報 / ビッグデータ

Outline of Research at the Start

医薬品は化学物質であり、低分子であれば簡単な化学構造式で表現することができる。しかし、我々は化学構造式を見ただけで如何なる作用を発揮する物質であるかを当てるほど十分な知識を持ってはいない。本研究では、申請者らが構築してきた薬理作用予測モデルとリアルワールドデータを結合させることで、あらゆる化合物のヒトでの薬効・副作用の予測を可能とする。

Outline of Annual Research Achievements

化学構造のみから薬理作用を予測するモデルを開発するため、グラフ畳込みネットワークによる特徴量抽出法を導入し、ChEMBLに含まれる薬理作用データの予測性能を基にネットワーク構造の最適化を行った。前年度に構築した127種類の受容体/酵素/チャネルへの親和性を予測するモデルを拡充することで、薬理学的標的542種に対する作用予測プログラムを構築した。これにより、ChEMBL実アッセイデータの網羅率は83%に達した。構築した予測モデルの予測精度は標的タンパク質ドメインによらず高く（テストデータMAE < 0.6）、標的数の拡大によっても予測精度が維持されていることが示唆される。また、そのin vitroでの検証を進め、統合失調症治療薬の作用点である5-HT2A受容体に対する新規リガンドおよび気管支拡張薬の作用点であるβ2アドレナリン受容体に対する新規リガンドを得た。これらの結果は、構築した予測モデルの高い妥当性を示唆するものと考える。
次に、ヒトにおける副作用/薬効を因果関係を考慮して予測するため、医薬品処方と副作用発現の順序関係が明らかなヒト副作用ビッグデータであるJADERを用いて、薬理作用予測値から副作用発症を予測するモデルを構築した。その結果、SMQでグルーピングした疾患群の74%についてROC-AUC0.7以上の良好な予測モデルを構築できた。さらに、Explainable AI技術の一つを用いて予測モデルの内容を調査したところ、既報から明らかな標的タンパク質のみならず新規な抗うつ薬の創薬標的となる複数の標的タンパク質が見出された（投稿準備中）。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • Author(s): Takemoto Tomoya、Baba Masayuki、Yokoyama Kazumasa、Kitagawa Kohei、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 15 Issue: 1 Pages: 26-26
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses. (2022)
  • Author(s): Niu, M., Kasai, A., Tanuma, M., Seiriki, K., Igarashi, H., Kuwaki, T., Nagayasu, K., Miyaji, K., Ueno, H., Tanabe, W., Seo, K., Yokoyama, R., Ohkubo, J., Ago, Y., Hayashida, M., Inoue, K., Takada, M., Yamaguchi, S., Nakazawa, T., Kaneko, S., Okuno, H., Yamanaka, A., Hashimoto, H
  • Journal Title: Sci Adv. Volume: 8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A selective serotonin reuptake inhibitor ameliorates obsessive compulsive disorder-like perseverative behavior by attenuating 5-HT2C receptor signaling in the orbitofrontal cortex (2022)
  • Author(s): Hatakama Hikari、Asaoka Nozomi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 206 Pages: 108926-108926
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serotonin transporter: Recent progress of in silico ligand prediction methods and structural biology towards structure-guided in silico design of therapeutic agents (2022)
  • Author(s): Nagayasu Kazuki
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 148 Issue: 3 Pages: 295-299
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transient Receptor Potential Melastatin 3 Is Functionally Expressed in Oligodendrocyte Precursor Cells and Is Upregulated in Ischemic Demyelinated Lesions (2021)
  • Author(s): Ohashi Kana、Shibasaki Koji、Nakazawa Hayaki、Kunimasa Ryotaro、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Issue: 2 Pages: 181-187
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00510
  • NAID: 130007979613
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2021-02-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • Author(s): Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11 Issue: 1 Pages: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Drug Repurposing Prediction and Validation From Clinical Big Data for the Effective Treatment of Interstitial Lung Disease (2021)
  • Author(s): Siswanto Soni、Yamamoto Hiroki、Furuta Haruka、Kobayashi Mone、Nagashima Takuya、Kayanuma Gen、Nagayasu Kazuki、Imai Yumiko、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 12 Pages: 635293-635293
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.635293
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Secreted PLA2-III is a possible therapeutic target to treat neuropathic pain (2021)
  • Author(s): Tanaka Keigo、Dozono Naoki、Neyama Hiroyuki、Nagai Jun、Tsukahara Ryoko、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Ueda Hiroshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 568 Pages: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.06.058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM7 is an essential regulator for volume-sensitive outwardly rectifying anion channel. (2021)
  • Author(s): Numata T, Sato-Numata K, Hermosura MC, Mori Y, Okada Y
  • Journal Title: Commun. Biol. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 599-599
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonists-induced orofacial dyskinesia (2021)
  • Author(s): Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: JCI Insight Volume: in press Issue: 10 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.145632
  • NAID: 120007038817
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pronociceptive Roles of Schwann Cell?Derived Galectin-3 in Taxane-Induced Peripheral Neuropathy (2021)
  • Author(s): Koyanagi Madoka、Imai Satoshi、Matsumoto Mayuna、Iguma Yoko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kotake Takeshi、Iwamitsu Yuki、Ntogwa Mpumelelo、Hiraiwa Ren、Nagayasu Kazuki、Saigo Mamiko、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 81 Issue: 8 Pages: 2207-2219
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2799
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks (2021)
  • Author(s): Sakai Miyuki、Nagayasu Kazuki、Shibui Norihiro、Andoh Chihiro、Takayama Kaito、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 525-525
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80113-7
  • NAID: 120006951708
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transient receptor potential vanilloid 4 agonist GSK1016790A improves neurological outcomes after intracerebral hemorrhage in mice (2020)
  • Author(s): Asao Yasunori、Tobori Shota、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Shibasaki Koji、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 529 Issue: 3 Pages: 590-595
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • Author(s): Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 166 Pages: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Role of Dorsal Raphe Serotonin Neurons in the Balance between Reward and Aversion (2020)
  • Author(s): Nagai Yuma、Takayama Kaito、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Nagayasu Kazuki、Yamanaka Akihiro、Kaneko Shuji
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 6 Pages: 2160-2160
  • DOI: 10.3390/ijms21062160
  • NAID: 120006826701
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Remarks] 研究室ＨＰ
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/channel/
• [Remarks] 研究室HP
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/channel/
• [Remarks] 研究成果プレスリリース
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-01-13