ハイブリッド型タンデム触媒反応の開発を基盤とした高次構造アルカロイドの革新的合成

• Project Area: Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
• Project/Area Number: 20H04800
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 植田 浩史 東北大学, 薬学研究科, 講師 (50581279)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: ドミノ反応 / タンデム触媒 / アルカロイド / 全合成 / 金触媒 / C-H官能基化 / 大員環 / 銅触媒 / グアニジン

Outline of Research at the Start

複雑な構造を有する分子は、その化学合成に多大な時間や労力を要する。本研究では、一つのフラスコ内で異なる複数の触媒反応を連続的に行い、単純な分子を迅速かつ効率的に高度な構造を持つ分子へと変換させる、新たな触媒反応の確立を目指す。さらに、確立した手法をもとに、複雑な構造を有する高次構造多環性アルカロイドの化学合成を展開する。有用な生物活性を持つ天然物の効率的な化学合成の実現は、創薬天然物ライブラリーの拡充やこれまで量的供給の観点から埋もれてきた医薬品シーズの発掘につながるものと期待される。

Outline of Annual Research Achievements

近年の医薬リード化合物の枯渇問題を受け、特異かつ複雑な骨格を有する生物活性天然物に注目が集まっている。しかし、高度に官能基化された天然物の合成は、現代の精密有機合成化学をもってしても容易ではなく、満足のいく量的供給や構造活性相関研究を視野に入れた誘導体合成は困難である。このような背景のもと、本研究では、分子合成オンデマンドを実現するタンデム触媒の反応の開発と、確立した新たな方法論を基盤とする高次構造アルカロイドの迅速合成法の確立を目指し、研究に取り組んでいる。金触媒を用いたオートタンデム触媒反応を基軸とする多環性アルカロイドの迅速合成に関しては、独自に開発したドミノ型環化反応を基軸とし、海産グアニジンアルカロイドであるイソクランベシジン800のスピロ構造を含む４環性骨格の構築に成功した。銅触媒を用いたアシスト型タンデム触媒反応を基盤とした高次構造アルカロイドの迅速合成においては、本年度はシャルテリンCの合成研究に取り組んだ。本合成研究において、我々がデオキソアポディンの合成研究の過程で見出したインドールのC-Hアルキル化を適用することで、標的天然物の外枠の骨格を成す１２員環の構築に成功し、シャルテリンCの世界初の不斉全合成の足がかりを築いた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Total synthesis of (±)-vinoxine: construction of the bridged pyrido[1,2-a]indole skeleton via Tf2O-mediated Bischler-Napieralski reaction and stereoselective radical cyclization (2022)
  • Author(s): Okada Kosuke、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 20 Issue: 30 Pages: 5943-5947
  • DOI: 10.1039/d2ob00274d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of Tetrahydroquinolines with Spirocyclic Structures at the 4-Position (2022)
  • Author(s): Yuko Wakahara、Takahiro Noro、 Juri Sakata、 Hirofumi Ueda、 Hidetoshi Tokuyama
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 102 Issue: 1 Pages: 438-438
  • DOI: 10.3987/com-22-s(r)16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of substituted anilines via a gold-catalyzed three-component reaction (2021)
  • Author(s): Ueda Hirofumi、Yamamoto Ryota、Yamaguchi Minami、Tokuyama Hidetoshi
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 19 Issue: 4 Pages: 765-769
  • DOI: 10.1039/d0ob02018d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of leuconoxine, leuconodine B, and rhazinilam by transformation of melodinine E via 6-hydro-21-dehydroxyleuconolam (2021)
  • Author(s): Umehara Atsushi、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 79 Pages: 131809-131809
  • DOI: 10.1016/j.tet.2020.131809
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aerobic Dehydrogenation of N-Heterocycles with Grubbs Catalyst: Its Application to Assisted‐Tandem Catalysis to Construct N-Containing Fused Heteroarenes (2020)
  • Author(s): Kawauchi Daichi、Noda Kenta、Komatsu Yoshiyuki、Yoshida Kei、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 26 Issue: 68 Pages: 15793-15798
  • DOI: 10.1002/chem.202001961
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nitrile Synthesis by Aerobic Oxidation of Primary Amines and in situ Generated Imines from Aldehydes and Ammonium Salt with Grubbs Catalyst (2020)
  • Author(s): Utsumi Tatsuki、Noda Kenta、Kawauchi Daichi、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • Journal Title: Advanced Synthesis & Catalysis Volume: 362 Issue: 17 Pages: 3583-3588
  • DOI: 10.1002/adsc.202000663
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Concise Enantioselective Total Synthesis of (-)‐Deoxoapodine (2020)
  • Author(s): Yoshida Kei、Okada Kosuke、Ueda Hirofumi、Tokuyama Hidetoshi
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 59 Issue: 51 Pages: 23089-23093
  • DOI: 10.1002/anie.202010759
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 二量体型天然物の効率的合成を指向した収束的合成戦略 (2022)
  • Author(s): 植田浩史
  • Organizer: ハイブリッド触媒 若手道場Online
  • Invited
• [Presentation] 二量体型アルカロイドの収束的合成に向けた合成戦略 (2022)
  • Author(s): 植田浩史
  • Organizer: 日本農芸化学会2022年度大会
  • Invited
• [Presentation] (+)-10-Methoxystrictamineの合成研究 (2022)
  • Author(s): 山梨政人、小松巧征、元木大介、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第142回薬学会年会
• [Presentation] 金触媒による連続環化反応を鍵とするIsocrambescidin 800の合成研究 (2022)
  • Author(s): 阿部祐大、牧亮太、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第142回薬学会年会
• [Presentation] Grubbs触媒を用いたアミン類の酸素酸化反応の開発とその応用 (2021)
  • Author(s): 野田健太、河内大知、内海樹、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第19回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] 酸素酸化を活用した二量体型アルカロイドの収束的合成戦略の開発 (2021)
  • Author(s): 植田浩史
  • Organizer: 第8回慶應有機化学若手シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] フェノールの酸化的カップリング反応の開発及び二量体型天然物の収束的合成への応用 (2021)
  • Author(s): 西室創太、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第32回万有仙台シンポジウム
• [Presentation] フタロシアニン金属錯体を用いたジチオアセタールの新規触媒的脱保護法の開発とその応用 (2021)
  • Author(s): 山梨政人、佐藤 綾、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 創薬懇話会2021 in 京都
• [Presentation] 新規スピロインダノン合成法の開発を基盤としたAspernomineの合成研究 (2021)
  • Author(s): 寺地穂果、若原裕子、野呂尭広、坂田樹理、古田未有、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 創薬懇話会2021 in 京都
• [Presentation] Development and Generality of Enantionselective Bromocycloetherification Catalyzed by Chiral Phosphoric Acid (2021)
  • Author(s): Hiroshi Nagasawa、Kosuke Okada、Kei Yoshida、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: International Summer Seminar on Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Studies on Melinacidin IV (2021)
  • Author(s): Riku Takeda、Soichiro Sato、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 令和3年度化学系学協会東北大会
• [Presentation] Development of an oxidative coupling of phenols and its application to the convergent synthesis of dimeric natural products (2021)
  • Author(s): Sota Nishimuro、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 令和3年度化学系学協会東北大会
• [Presentation] Synthetic Studies on Chartelline C (2021)
  • Author(s): Hiroshi Nagasawa、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 令和3年度化学系学協会東北大会
• [Presentation] 新規スピロインダノン合成法の開発を基盤としたaspernomineの合成研究 (2021)
  • Author(s): 寺地穂果、若原裕子、野呂尭広、坂田樹理、古田未有、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第50回複素環化学討論会
• [Presentation] (+)-Strictamineの合成研究 (2021)
  • Author(s): 小松巧征、山梨政人、元木大介、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第60回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] ラジカル環化反応によるスピロインダノン骨格構築を介したAspernomineの合成研究 (2021)
  • Author(s): 寺地穂果、若原裕子、野呂尭広、坂田樹理、古田未有、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第60回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] (-)-Mycoleptodiscin Aの合成研究 (2021)
  • Author(s): 高杉梨花、植田浩史、古田未有、徳山英利
  • Organizer: 第60回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Aspernomineの合成研究 (2021)
  • Author(s): 寺地穂果、若原裕子、野呂尭広、坂田樹理、古田未有、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第36回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
• [Presentation] Total Synthesis of (-)-Deoxoapodine (2021)
  • Author(s): Kosuke Okada、Kei Yoshida、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: Pacifichem 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of (-)-Dehydrobatzelladine C via Gold-Mediated Auto Tandem Catalysis (2021)
  • Author(s): Hirofumi Ueda、Daichi Itagaki、Kazuya Marumo、Yudai Abe、Hiroshi Kameya、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: Pacifichem 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Studies on (+)-Strictamine (2021)
  • Author(s): Yoshiyuki Komatsu、Masato Yamanashi、Daisuke Motoki、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of Aerobic Oxidation of Amines with Grubbs Catalyst and Its Application (2021)
  • Author(s): Kenta Noda、Daichi Kawauchi、Tatsuki Utsumi、Hirofumi Ueda、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Studies on Batzelladines via Gold Catalyzed Cascade Cyclization (2021)
  • Author(s): Hirofumi Ueda、Daichi Itagaki、Kazuya Marumo、Yudai Abe、Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
• [Presentation] 金触媒によるドミノ型連続環化反応を鍵とするBatelladine類の合成研究 (2021)
  • Author(s): 植田浩史
  • Organizer: 第141回日本薬学会年会
  • Invited
• [Presentation] C-Hアルキル化を伴う新規インドール縮環型中員環構築法の開発 (2021)
  • Author(s): 岡田 康佑、吉田慶、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第141回日本薬学会年会
• [Presentation] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2020)
  • Author(s): 岡田康佑、吉田慶、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第18回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] Nitrile synthesis by aerobic oxidation of primary amines and imines with Grubbs catalyst (2020)
  • Author(s): Kenta Noda, Tastuki Utsumi, Daichi Kawauchi, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
  • Organizer: 令和2年度化学系学協会東北大会
• [Presentation] 金触媒による連続的環化反応を鍵とするBatzelladine類の合成研究 (2020)
  • Author(s): 阿部祐大、板垣大地、丸茂和哉、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第49回複素環化学討論会
• [Presentation] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2020)
  • Author(s): 岡田康佑、吉田慶、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第31回万有仙台シンポジウム
• [Presentation] (-)-Deoxoapodineの全合成 (2020)
  • Author(s): 岡田康佑、吉田慶、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第32回万有札幌シンポジウム
• [Presentation] 新規スピロインダノン合成法の開発を基盤としたAspernomineの合成研究 (2020)
  • Author(s): 寺地穂果、若原裕子、野呂尭広、坂田樹理、古田未有、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第59回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 鉄フタロシアニン触媒を用いた新規インドール骨格合成法の開発 (2020)
  • Author(s): 山梨政人、佐藤綾、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第59回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Grubbs触媒を用いたアミン類の酸素酸化による新規ニトリル合成法の開発 (2020)
  • Author(s): 野田健太、内海樹、河内大知、植田浩史、徳山英利
  • Organizer: 第35回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科 医薬製造化学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seizou/index.html
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科 医薬製造化学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seizou/index.html