二種のアミン触媒による連続反応の開発

• Project Area: Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
• Project/Area Number: 20H04815
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 加納 太一 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40372560)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2020: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 有機分子触媒 / アミン触媒 / 臭素化 / アルドール反応 / 動的速度論的分割 / 連続反応 / 不斉合成 / 有機触媒 / 不斉反応

Outline of Research at the Start

アルデヒドやケトンは光学活性なアミン触媒とエナミン中間体を形成することで、求核剤として活性化され、系内に存在する求電子剤と反応してα位が置換されたアルデヒドやケトンを立体選択的に与える。プロリンのようなアミン触媒を用いると、アルデヒド間のアルドール反応が進行し、さらに生成物のアルデヒドに対する二回目のアルドール反応も進行する。しかしながら、形成される不斉炭素の立体化学は二度とも同じものとなり、他の立体異性体を作ることができない。そこで本研究では、二段階の反応それぞれを二種類のアミン触媒で促進することで、三連続した不斉点をもち、高度に官能基化された化合物の任意の立体異性体の不斉合成を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

光学活性なアミン触媒とカルボニル化合物から生じるエナミン中間体を求核剤として利用する反応では、さまざまな求電子剤が用いられてきたが、過酸化ベンゾイル（BPO）を求電子剤として用いると、カルボニル化合物のα位がベンゾイロキシ化された生成物が得られる。このとき、当研究室の開発した2-トリチルピロリジン触媒を用いると高いエナンチオ選択性で生成物が得られる。2-トリチルピロリジンは合成時の光学分割が煩雑という問題があったが、その後の検討の結果、trans-ヒドロキシプロリンから簡便に得られる触媒を用いると、より高い収率で生成物が得られることを見出している。この不斉ベンゾイロキシ化反応で得られるα位に酸素官能基をもった光学活性なアルデヒドを、スレオニン由来のアミン触媒によるジヒドロキシアセトン誘導体との不斉アルドール反応の求電子剤として利用したところ、三連続した不斉点をもったシン体のアルドール生成物が得られた。α位がベンゾイロキシ化されたラセミ体のアルデヒドを二段階目のアルドール反応の求電子剤として用いると、低収率ながら目的の立体異性体が高い立体選択性で得られることが判明した。収率が低いのはラセミ体のうち一方しか反応しないためであることから、α位がベンゾイロキシ化されたアルデヒドの代わりに、ラセミ化が進行しやすいα位が臭素化されたアルデヒドを用いた。その結果、一方のエナンチオマーが優先的に反応するものの、ラセミ化によってもう一方のエナンチオマーから供給が続くため、50％を超える収率で目的生成物が高立体選択的に得られることが明らかとなった。これは動的速度論的光学分割が起こっていることを示す結果であり、２段階の反応で２種類の光学活性なアミン触媒を用いなくても、１段階目の反応はラセミ体のアミン触媒を利用できるため、計画していた連続反応と比較してより実用性の高い連続反応を実現できた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ruhr University Bochum(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Lanzhou Institute of Chemical Physics(中国)
• [Journal Article] フェニルシクロプロパン型アミン有機触媒の設計および不斉反応への応用 (2022)
  • Author(s): 本間千裕、加納太一
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 Volume: 80 Pages: 92-102
  • NAID: 130008158523
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Practical Asymmetric Synthesis of Chiral Sulfoximines via Sulfur-Selective Alkylation (2022)
  • Author(s): Y. Maeda, S. Hamada, Y. Aota, K. Otsubo, T. Kano, K. Maruoka
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 87 Issue: 5 Pages: 3652-3660
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c02424
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Design and Synthesis of Phenylcyclopropane-Based Secondary Amine Catalysts and Their Applications in Asymmetric Reactions (2022)
  • Author(s): Kano Taichi、Takeshima Aika
  • Journal Title: Synlett Volume: － Issue: 18 Pages: 1778-1787
  • DOI: 10.1055/a-1796-7387
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VCD spectroscopy distinguishes the enamine and iminium ion of a 1,1′-binaphthyl azepine (2022)
  • Author(s): Golub Tino P.、Kano Taichi、Maruoka Keiji、Merten Christian
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 58 Issue: 60 Pages: 8412-8415
  • DOI: 10.1039/d2cc02863h
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Construction of Chiral α-tert-Amine Scaffolds via Amine-catalyzed Asymmetric Mannich Reactions of Alkyl-substituted Ketimines (2021)
  • Author(s): Chihiro Homma, Aika Takeshima, Taichi Kano, Keiji Maruoka
  • Journal Title: Chemical Science Volume: 12 Issue: 4 Pages: 1445-1450
  • DOI: 10.1039/d0sc05269h
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Asymmetric α-Hydroxylation of α-Aryl-δ-lactams with Molecular Oxygenunder Phase-Transfer Conditions (2021)
  • Author(s): Tomoaki Inukai, Taichi Kano, Keiji Maruoka
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 23 Issue: 3 Pages: 792-796
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bifunctional Amino Sulfonamide-catalyzed Asymmetric Conjugate Addition to Alkenyl Alkynyl Ketimines as Enone Surrogates (2021)
  • Author(s): Chihiro Homma, Taichi Kano, Keiji Maruoka
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 57 Issue: 22 Pages: 2808-2811
  • DOI: 10.1039/d0cc07842e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Alkynyl Z-Ketimines and Their Application in Amine-catalyzed Asymmetric Mannich Reactions and Conjugate Addition (2021)
  • Author(s): Chihiro Homma, Masahiro Yamanaka, Taichi Kano, Keiji Maruoka
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 91 Pages: 132225-132225
  • DOI: 10.1016/j.tet.2021.132225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ni-Catalyzed C(sp2)－H Alkylation of N-Quinolylbenzamide Using Alkylsilyl Peroxides as Structurally Diverse Alkyl Sources (2021)
  • Author(s): Saori Tsuzuki, Shunya Sakurai, Akira Matsumoto, Taichi Kano, Keiji Maruoka
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 57 Issue: 64 Pages: 7942-7945
  • DOI: 10.1039/d1cc02983e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cu-Catalyzed O-alkylation of phenol derivatives with alkylsilyl peroxides (2021)
  • Author(s): Sakurai Shunya、Kano Taichi、Maruoka Keiji
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 57 Issue: 1 Pages: 81-84
  • DOI: 10.1039/d0cc07305a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enantioselective Synthesis of Monosaccharide Analogues by Two-Step Sequential Enamine Catalysis: Benzoyloxylation and Aldol Reaction (2020)
  • Author(s): Shimogaki Mio、Takeshima Aika、Kano Taichi、Maruoka Keiji
  • Journal Title: European Journal of Organic Chemistry Volume: - Issue: 14 Pages: 2028-2032
  • DOI: 10.1002/ejoc.202000073
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of Ketone-Based Brominating Agents (KBA) for the Practical Asymmetric α-Bromination of Aldehydes Catalyzed by Tritylpyrrolidine (2020)
  • Author(s): Takeshima Aika、Shimogaki Mio、Kano Taichi、Maruoka Keiji
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: - Issue: 11 Pages: 5959-5963
  • DOI: 10.1021/acscatal.0c01596
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Organocatalytic Formal (3 + 2) Cycloaddition toward Chiral Pyrrolo[1,2-a]indoles via Dynamic Kinetic Resolution of Allene Intermediates (2020)
  • Author(s): Jian-Fei Bai, Lulu Zhao, Fang Wang, Fachao Yan, Taichi Kano, Keiji Maruoka, Yuehui Li
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 22 Issue: 14 Pages: 5439-5445
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01812
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis of Electron-Deficient Chiral Biphenols and Their Applications in Catalytic Asymmetric Reactions (2020)
  • Author(s): Kento Yasumoto, Taichi Kano, Keiji Maruoka
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 85 Issue: 15 Pages: 10232-10239
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cu-Catalyzed Enantioselective Alkylarylation of Vinylarenes Enabled by Chiral Binaphthyl?BOX Hybrid Ligands (2020)
  • Author(s): Sakurai Shunya、Matsumoto Akira、Kano Taichi、Maruoka Keiji
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 142 Issue: 45 Pages: 19017-19022
  • DOI: 10.1021/jacs.0c09008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CuCl2‐Mediated Oxidative Intramolecular α‐Arylation of Ketones with Phenolic Nucleophiles via Oxy‐Allyl Cation Intermediates (2020)
  • Author(s): T. Mochimatsu, Y. Aota, T. Kano, and K. Maruoka
  • Journal Title: Chem. Asian J. Volume: 15 Issue: 22 Pages: 3816-3819
  • DOI: 10.1002/asia.202001032
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Asymmetric Synthesis of Chiral Sulfimides Through the O-Alkylation of Chiral Sulfinamides and Addition of Carbon Nucleophiles (2022)
  • Author(s): 都築咲保里、加納太一
  • Organizer: 第8回野依フォーラム若手育成塾
• [Presentation] アミノ酸触媒を用いた不斉アルドール反応による動的速度論的分割を経た三連続不斉点の構築 (2022)
  • Author(s): 日川涼雅、下垣実央、加納太一
  • Organizer: 第38回有機合成化学セミナー
• [Presentation] 一級アミン触媒を用いた不斉アルドール反応による動的速度論的分割を経た三連続不斉点の構築 (2022)
  • Author(s): 日川涼雅、下垣実央、加納太一
  • Organizer: 第12回CSJ化学フェスタ
• [Presentation] 臭素数の異なるブロモカルボニル化合物間のクロスカップリング反応の開発 (2022)
  • Author(s): 武島愛夏、加納太一
  • Organizer: 2022ハロゲン利用ミニシンポジウム
• [Presentation] 臭素数の異なるブロモカルボニル化合物間のクロスカップリング反応の開発 (2022)
  • Author(s): 武島愛夏、加納太一
  • Organizer: 第15回 有機触媒シンポジウム
• [Presentation] 有機亜鉛試薬を用いた2種類のブロモカルボニル化合物を原料とする多置換フランのワンポット合成 (2022)
  • Author(s): 引間諒、武島愛夏、加納太一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] Et2Zn-Mediated Cross-Coupling Reactions between Dibromoketones and Monobromo Carbonyl Compounds (2022)
  • Author(s): 武島愛夏、加納太一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] Asymmetric Synthesis of Chiral Sulfimides through the O-Alkylation of Chiral Sulfinamides (2022)
  • Author(s): 都築咲保里、加納太一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] スルフィンアミドの硫黄選択的アリール化反応による光学活性なスルホキシイミンの実用的合成法の開発 (2022)
  • Author(s): 東咲良、加納太一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] アミノ酸触媒を用いた不斉アルドール反応による動的速度論的分割を経た三連続不斉点の構築 (2022)
  • Author(s): 日川涼雅、下垣実央、加納太一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] ハイブリッド銅触媒系によるトリアルケニルボロキシンのエノンジエステルへの不斉共役付加反応の開発 (2022)
  • Author(s): 國友紀孝、安本健人、加納太一
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] アミン触媒による三連続不斉中心の構築 (2022)
  • Author(s): 加納太一
  • Organizer: 新学術領域「ハイブリッド触媒」第5回公開シンポジウム
• [Presentation] アミン触媒によるアルキニル置換Z-ケチミンの不斉マンニッヒ反応および不斉共役付加反応の開発 (2021)
  • Author(s): 本間千裕、加納太一、丸岡啓二
  • Organizer: 第101春季年会
• [Presentation] 新規臭素化剤の開発とアミン触媒によるアルデヒドのα-不斉臭素化反応への応用 (2020)
  • Author(s): 武島愛夏、下垣実央、加納太一、丸岡啓二
  • Organizer: 第49回 複素環化学討論会