代謝入力による脂肪細胞の遺伝子発現機構の解明

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 20H04835
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: エピゲノム / 代謝シグナル / 脂肪細胞 / 細胞運命決定

Outline of Research at the Start

本研究では環境からの代謝シグナルがどのようにして遺伝子発現そして、細胞の機能を変化させるのか否か解析し、そしてその詳細な機構を明らかにする。このために、エピゲノム修飾によるクロマチン構造を変化させる分子基盤を解明し、代謝変化による脂肪細胞の分化制御機構の解明を目的とする。具体的には、脂肪細胞は細胞外の栄養を感知し、それをエピゲノムに伝えることで、糖を取り込みやすい、脂肪を蓄積しやすい特徴を獲得するという仮説を証明する。

Outline of Annual Research Achievements

成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてグルコースがTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG） を介して脱メチル化制御されることを見出した。αKG はJMJドメインを有するヒストン脱メチル化酵素の補酵素として必須である。分化に伴い αKG が上昇すると、解糖系遺伝子（HK2など）上で H3K9me2 の脱メチル化が亢進し、遺伝子発現が誘導される。αKG 合成酵素IDH3β の発現を抑制すると、分化誘導時に αKG は上昇せず、解糖系遺伝子上の3K9me2 の脱メチル化と遺伝子発現誘導が抑制された。αKG を補酵素とする6 種類すべてのH3K9me2 の脱メチル化酵素を各々発現抑制したところ、脱メチル化酵素JMJD1Aが解糖系遺伝子の脱メチル化を担うことを見出した。栄養（グルコースの有無）がエピゲノムを介して転写を制御することを見出した（エピゲノム書き換え：2nd step）。このメカニズムとしては現段階ではグルコース応答性にJMJD1Aが標的遺伝子に呼び込まれる可能性と、グルコース応答性にJMJD1Aリン酸化 (シグナル感知：1st step) されることで、転写複合体が構成され、αKGが補酵素として機能するとの双方の可能性がある。
さらに、JMJD1Aのプロテオミクス解析から、リン酸化の候補酵素 （CDC-like kinase2, casein kinase II）と、JMJD1Aリン酸化部位（S446とS448）を見出した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Epigenetic and environmental regulation of adipocytes. (2022)
  • Author(s): Matsumura Y, Osborne T.F, Sakai J.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry (Review) Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] β-Adrenergic signal and epigenomic regulatory process for adaptive thermogenesis. (2022)
  • Author(s): Matsumura Y, Osborne T.F, Ito R, Takahashi H, Sakai J.
  • Journal Title: Thermal Biology Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2022)
  • Author(s): Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 4 Pages: 720-720
  • DOI: 10.3390/cells11040720
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis. (2021)
  • Author(s): Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 12 Pages: 7045-7045
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-250361/v1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function (2021)
  • Author(s): Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 7 Pages: 102758-102758
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102758
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Measurement of the nuclear concentration of α-ketoglutarate during adipocyte differentiation by using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor with nuclear localization signals (2021)
  • Author(s): Suzuki Tomohiro、Hayashi Mayuko、Komatsu Tetsuro、Tanioka Akiko、Nagasawa Masahiro、Tanimura-Inagaki Kyoko、Rahman Mohammad Sharifur、Masuda Shinnosuke、Yusa Kosuke、Sakai Juro、Shibata Hiroshi、Inagaki Takeshi
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 12 Pages: 1429-1438
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0255
  • NAID: 130008136509
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ubiquitination-dependent and -independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context-dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis (2021)
  • Author(s): Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 26 Issue: 7 Pages: 513-529
  • DOI: 10.1111/gtc.12868
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever (2021)
  • Author(s): Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
  • Journal Title: Elife Volume: 10
  • DOI: 10.7554/elife.66865
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background (2021)
  • Author(s): Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 296 Pages: 100697-100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ubiquitination dependent and independent repression of target genes by SETDB1 reveals a context dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis (2021)
  • Author(s): Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] エピゲノム変化とアクトミオシン緊張を制御する脱リン酸化酵素同定と同酵素によるベージュ化制御の解明 (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] A Concerted Thermogenic Response via A Phosphor-switch of An Epigenetic Modifier (2021)
  • Author(s): Juro Sakai
  • Organizer: 第１回健康長寿代謝制御研究センター国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A Phosphatase Protein Complex Orchestrates Uncoupled Respiration via a Histone Demethylase and YAP/TAZ Mediated Actomyosin Pathway in White Adipose Tissue (2021)
  • Author(s): Juro Sakai
  • Organizer: The 19th International Symposium on Atherosclerosis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生活習慣病におけるエピゲノムの役割 (2021)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 日本スポーツ栄養学会第7回大会
  • Invited
• [Presentation] 熱産生性脂肪のエピジェネティクス (2021)
  • Author(s): 稲垣毅, 酒井寿郎
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会
• [Presentation] 肥満発症に関与するエピゲノム酵素のシグナル感知とヒストン脱メチル化機構の解明 (2021)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪細胞分化を制御するヒストンメチル化・脱メチル化反応 (2020)
  • Author(s): 松村欣宏, Eko Fuji Ariyanto, 曽我朋義, 酒井寿郎
  • Organizer: 第93回 日本生化学会大会
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aによる2つの独立した機構による2つの異なる脂肪組織における熱産生遺伝子発現機構 (2020)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
  • Invited
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html