代謝入力による脂肪細胞の遺伝子発現機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Transomic Analysis of Metabolic Adaptation |
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| Project/Area Number |
20H04835
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | エピゲノム / 代謝シグナル / 脂肪細胞 / 細胞運命決定 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では環境からの代謝シグナルがどのようにして遺伝子発現そして、細胞の機能を変化させるのか否か解析し、そしてその詳細な機構を明らかにする。このために、エピゲノム修飾によるクロマチン構造を変化させる分子基盤を解明し、代謝変化による脂肪細胞の分化制御機構の解明を目的とする。具体的には、脂肪細胞は細胞外の栄養を感知し、それをエピゲノムに伝えることで、糖を取り込みやすい、脂肪を蓄積しやすい特徴を獲得するという仮説を証明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてグルコースがTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG） を介して脱メチル化制御されることを見出した。αKG はJMJドメインを有するヒストン脱メチル化酵素の補酵素として必須である。分化に伴い αKG が上昇すると、解糖系遺伝子（HK2など）上で H3K9me2 の脱メチル化が亢進し、遺伝子発現が誘導される。αKG 合成酵素IDH3β の発現を抑制すると、分化誘導時に αKG は上昇せず、解糖系遺伝子上の3K9me2 の脱メチル化と遺伝子発現誘導が抑制された。αKG を補酵素とする6 種類すべてのH3K9me2 の脱メチル化酵素を各々発現抑制したところ、脱メチル化酵素JMJD1Aが解糖系遺伝子の脱メチル化を担うことを見出した。栄養（グルコースの有無）がエピゲノムを介して転写を制御することを見出した（エピゲノム書き換え：2nd step）。このメカニズムとしては現段階ではグルコース応答性にJMJD1Aが標的遺伝子に呼び込まれる可能性と、グルコース応答性にJMJD1Aリン酸化 (シグナル感知：1st step) されることで、転写複合体が構成され、αKGが補酵素として機能するとの双方の可能性がある。
さらに、JMJD1Aのプロテオミクス解析から、リン酸化の候補酵素 （CDC-like kinase2, casein kinase II）と、JMJD1Aリン酸化部位（S446とS448）を見出した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022
Author(s)
Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
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Journal Title
Cells
Volume: 11
Issue: 4
Pages: 720-720
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis.2021
Author(s)
Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 12
Pages: 7045-7045
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function2021
Author(s)
Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
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Journal Title
iScience
Volume: 24
Issue: 7
Pages: 102758-102758
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ubiquitination-dependent and -independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context-dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021
Author(s)
Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
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Journal Title
Genes Cells
Volume: 26
Issue: 7
Pages: 513-529
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever2021
Author(s)
Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
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Journal Title
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ubiquitination dependent and independent repression of target genes by SETDB1 reveals a context dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021
Author(s)
Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: in press
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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