Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
ヒトだけが固有に保有するNOTCH2NL遺伝子は胎児期の大脳皮質幹細胞において機能し、ニューロンの数を増やすことにより脳容積を拡大させる効果を持つ。さらに、NOTCH2NL遺伝子はゲノム中に４コピー存在し、それぞれの配列がわずかに異なる。本研究においては、NOTCH2NL遺伝子のバラエティの個人差がヒトの脳発生に与える影響を知ることを目的とし、個人ゲノミクスのデータ解析と実験的な機能解析により検証する。本研究の成果により、ヒト固有遺伝子NOTCH2NLと脳発達疾患の関連性に加え、脳進化のメカニズムが理解できる様になると期待できる。
ヒトは類人猿と比較して著しく拡大した大脳皮質を獲得し、内部の複雑化した神経回路が基盤となり高度な認知機能を有するに至った。チンパンジーとの分岐以降に人類が獲得したNOTCH2NL遺伝子は胎児神経幹細胞で発現しニューロン産生を促進することにより、脳の拡大進化に寄与したことをこれまでに報告した。本研究ではNOTCH2NL遺伝子のアリル多様性の人類集団における多様性と、機能的意義についての解析を行い、以下の成果を得た。NOTCH2NL遺伝子には神経幹細胞を維持する効果が強い野生型アリルと効果が弱い変異型アリルが存在する。大多数の正常発生中のヒト胎児脳においては野生型アリルと変異型アリルの両方が転写されており、NOTCH2NLの機能が高すぎず、また、低すぎない一定の量に制御されていることがわかった。また、NOTCH2NLアリルの機能的な違いは、１アミノ酸置換により生まれる糖鎖修飾パターンの差異が細胞内局在を変化させることに起因していることも明らかになった。野生型アリルは小胞体に強く局在しタンパク質のフォールディング促進経路を抑制することによりNotchシグナル関連タンパク質の合成を阻害するのに対し、変異型アリルは小胞体に留まらないためにNotchシグナルに与える影響が少ない。こうしたNOTCH2NLの機能は神経幹細胞を未分化に止めることに役立っているが、一部の分化ニューロンにおいてもNOTCH2NLは発現している。ニューロンにおいてもNOTCH2NLは細胞移動を中心として神経回路形成を制御していることが新たに明らかになった。以上の結果から、本研究において当初計画していた３つの課題はおおむね達成することができ、NOTCH2NL遺伝子の獲得による脳進化メカニズムを解明し、さらに今後の研究の新たな方向性を得ることができた。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 6 results)
Translational Psychiatry
Volume: 11 Issue: 1 Pages: 182-182
10.1038/s41398-021-01213-0
Neuroscience Research
Volume: - Pages: 156-162
10.1016/j.neures.2020.12.004
Journal of Clinical Investigation
Volume: 130 Issue: 12 Pages: 6338-6353
10.1172/jci141455
