Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
リボソーム生合成は、細胞内の最大のエネルギー消費過程であるため、細胞にとって最重要なイベントである。リボソーム生合成低下の監視システムは核小体に存在すると言われているものの、その機構は未だ十分解明されていない。我々は、「リボソーム生合成低下」によっておこる、「核小体オルガネラゾーンにおけるストレス制御機構や癌の発症進展機構」を本研究で明らかにする。
リボソーム生合成は、細胞内の最大のエネルギー消費過程であるため、細胞にとって最重要なイベントである。リボソーム生合成低下の監視システムは核小体に存在すると言われていたものの、その機構は未だ十分解明されていない。我々はこれまで、「リボソーム生合成低下」条件下 では、核小体にあるPICT1 が速やかに分解・消失することでリボソーム蛋白質L11(RPL11)等が核小体ゾーンから核質ゾーンに移動してMDM2の機能を抑制することで、ストレスがかかることを明らかにした。しかしながら「リボソーム生合成低下」によってPICT1が分解されるまでの初期作動機構は未だ全く不明である。 一方リボソーム蛋白質異常をもつヒトリボソーム病の多くで、核小体ストレスがかかり、p53が増加する一方、がんの発症リスクは高くその機構も殆ど不明である。我々はこれらを解明することをその目的とする。我々は、PICT1蛋白質を安定化する分子を解明するために、質量分析器を用いてPICT1と直接結合する約40種類の分子群を見出し、これらの中から各siRNAを用いてPICT1の安定性に関わることを介してp53を制御するPICT結合分子(X)を同定した。またこの分子のin vivoにおける効果を見るために、PICT結合分子(X)欠損マウスも作製した。また、核小体ストレス時におけるPICT結合分子(X), PICT1, rRNA ３者の 結合部位を解析し、PICT結合分子(X)とPICT1の結合にrRNAが関与することを見出し、核小体ストレス初期活性化機構の全貌が見えてきた。またPICT結合分子(X)欠損マウスではp53が増加し、造血障害を示すことを見出した。その他、核小体ストレス時にはp53が増加する一方、癌の発症を促進するシグナル(Y)が活性化されることも見出した。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021 2020 Other
All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Peer Reviewed: 4 results, Open Access: 3 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)
Nature Communications
Volume: 13(1) Issue: 1 Pages: 83-83
10.1038/s41467-021-27648-z
Genes Cells.
Volume: 26(9) Issue: 9 Pages: 714-726
10.1111/gtc.12879
120007148944
Cancer Science
Volume: 112 Issue: 10 Pages: 4303-4316
10.1111/cas.15079
120007159906
Hepatology
Volume: online Issue: 6 Pages: 31565-31565
10.1002/hep.31565
