膜構造制御によるオルガネラ連携ゾーン形成と神経軸索変性症との関連

• Project Area: Toward an integrative understanding of functional zones in organelles
• Project/Area Number: 20H04907
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 白根 道子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (90398082)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000); Fiscal Year 2021: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: オルガネラ / 神経

Outline of Research at the Start

本研究ではER-LE MCSs複合体因子(FKBP38, VAP, TMEM55, PDZD8など)について、以下の解析を行う。われわれが独自に確立した活性評価系で(１)MCSsの形成能とMCSsの代表的な機能（２）脂質輸送、（３）細胞内カルシウムイオン調節、（４）オルガネラ動態制御について解析する。また予備的研究により作製した（５）変異マウスの神経系表現型を解析し、MCSs機能と神経変性疾患との関連を明らかにする。
以上より、ER膜構造制御によるER-LE MCSs繋留機構と、神経細胞の恒常性維持との関連を明らかにし、軸索変性症の原因解明に繋げる。

Outline of Annual Research Achievements

プロトルーディン(Protrudin)はわれわれが発見した小胞体(ER)膜局在のエンドソーム輸送制御タンパク質で、神経軸索伸長を促進し、ERと後期エンドソーム(LE)間の膜接触部位 (Membrane contact sites、MCSs)繋留に中心的な役割を果たす。本研究ではそのER-LE MCSs複合体因子のPDZD8について、生理機能の解析を行った。PDZD8変異マウス神経系の表現型を解析するために、行動バッテリー解析を行った。その結果、精神疾患用の複数の行動異常を見いだした。また脳のリピドーム解析を行った。その結果、特異的な脳領域で特異的な脂質の異常蓄積を見いだした。それらの異常の原因機構について、詳細な解析を行った。
*Shirane, M. and Kamiguchi, H., Molecular machinery regulating organelle dynamics during axon growth and guidance. Seminars in Cell and Developmental Biology, 2022, S1084-9521(22)00058-1
(*Co-corresponding author)

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Molecular machinery regulating organelle dynamics during axon growth and guidance (2022)
  • Author(s): Shirane M, Kamiguchi H.
  • Journal Title: Semin Cell Dev Biol. Volume: S1084-9521(22) Pages: 00058-1
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2022.02.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protrudin and PDZD8 contribute to neuronal integrity by promoting lipid extraction required for endosome maturation (2020)
  • Author(s): Shirane Michiko、Wada Mariko、Morita Keiko、Hayashi Nahoki、Kunimatsu Reina、Matsumoto Yuki、Matsuzaki Fumiko、Nakatsumi Hirokazu、Ohta Keisuke、Tamura Yasushi、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 4576-4576
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18413-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protrudin-deficient mice manifest depression-like behavior with abnormalities in activity, attention, and cued fear-conditioning (2020)
  • Author(s): Shirane Michiko、Shoji Hirotaka、Hashimoto Yutaka、Katagiri Hiroyuki、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Miyakawa Tsuyoshi、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 13 Issue: 1 Pages: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00693-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipid Transfer-Dependent Endosome Maturation Mediated by Protrudin and PDZD8 in Neurons (2020)
  • Author(s): M. Shirane
  • Journal Title: Front Cell Dev Biol Volume: 8 Pages: 615600-615600
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.615600
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 神経制御における脂質輸送を介したエンドソーム成熟 (2022)
  • Author(s): 白根 道子
  • Organizer: 薬学会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] オルガネラ間膜接触部位複合体と神経精神疾患の関連機構 (2021)
  • Author(s): 白根 道子
  • Organizer: MBSJ2021 ワークショップ
• [Presentation] 神経恒常性維持における脂質輸送を介したエンドソーム成熟 (2020)
  • Author(s): 白根道子
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会（招待講演）
• [Presentation] Lipid transfer-mediated endosome maturation and neurodegeneration (2020)
  • Author(s): Michiko SHirane
  • Organizer: MBSJ2020 (第43回日本分子生物学会年会)
  • Int'l Joint Research