炎症増幅に機能するミトコンドリア－中心体間の連携ゾーン形成機序の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Toward an integrative understanding of functional zones in organelles |
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| Project/Area Number |
20H04910
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
原 英樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (30456892)
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| Project Period (FY) |
2020-11-19 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
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| Keywords | オルガネラ / インフラマソーム / 中心体 / ミトコンドリア |
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| Outline of Research at the Start |
生体は異物や危険分子を感知するために細胞内受容体を発現している。細胞内受容体が異物を認識すると、アダプター分子やタンパク分解酵素と会合することでインフラマソームと呼ばれるタンパク複合体を形成し炎症応答を惹起する。定常時にはミトコンドリアに局在すると報告されているアダプター分子が劇的な局在変化を引き起こし核近傍で凝集体を形成することでこの炎症応答を制御しているがその詳細な分子機構は不明である。本研究ではオルガネラとの相互作用に着目してインフラマソームアダプター分子の制御機構を明らかにすることを目標とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体は外因性および内因性の異物を感知するためにパターン認識受容体を発現している。なかでも細胞内受容体が異物を認識すると、アダプター分子ASCおよびタンパク分解酵素カスパーゼ1をリクルートすることでインフラマソームと呼ばれる自然免疫応答を活性化する。インフラマソームの活性化は、炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18の分泌および孔形成タンパク質ガスダーミンDを介した炎症性プログラム細胞死などを誘導することで様々な炎症応答を制御する重要な免疫システムである。インフラマソーム関連分子はオルガネラと相互作用しており、たとえば、定常状態においてASCはミトコンドリアに局在している。一方で、インフラマソームが活性化するとASCは凝集体を形成する。われわれはASC凝集体が中心体と共局在することを見出しており、“ミトコンドリア－中心体間の連携ゾーン”の形成機序を解明することを目的として研究を行った。
ASCがミトコンドリアから中心体に移動するために必要な会合分子を特定するために質量解析を行ったところある分子が検出された。同分子のインフラマソーム応答における役割を調べるために、阻害剤および欠損マクロファージの作製を行ったところ、NigericinなどのNLRP3インフラマソーム活性化剤に対する応答性が減弱することがわかった。また同欠損マクロファージではASCのミトコンドリアから中心体への局在変化も低下することから、同分子がミトコンドリアと中心体間でのASCの細胞内動態を制御していると考えられる。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
