代謝調節を基盤とした生殖細胞の性スペクトラム制御機構の解明

• Project Area: Spectrum of the Sex: a continuity of phenotypes between female and male
• Project/Area Number: 20H04917
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 林 陽平 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00588056)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2021: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 生殖細胞 / セリン代謝 / エピゲノム / 性スペクトラム / 代謝特性 / 性分化

Outline of Research at the Start

本研究は、雌雄生殖細胞それぞれに特徴的な代謝経路が、性的に未分化な始原生殖細胞の性スペクトラムの成立、およびその後の雌雄生殖細胞分化に与える影響とその制御機構を明らかにする。前公募研究で明らかにした雌雄生殖細胞に特徴的な代謝経路について、(i) 雌雄それぞれの生殖細胞分化に影響を与える分子機構の解明、(ii) 性的に未分化な始原生殖細胞における性スペクトラムの成立におけるオスタイプ、メスタイプの代謝調節の役割とその制御機構を解析する。代謝調節は食餌や培地組成を通した介入が容易であるため、生殖細胞の性分化を規定する栄養成分の同定を通して、外部環境からの介入による性スペクトラム制御の可能性を拓く。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、雌雄生殖細胞の代謝特性の調節が、性的に未分化な始原生殖細胞における性スペクトラムの確立、およびその後の雌雄生殖細胞分化に与える影響とその制御機構を明らかにすることを目的に研究を行った。その結果、主に以下の2点について成果を得た。
(i) 代謝調節による雌雄生殖細胞の分化制御機構および生理的意義の解明 ：当該年度は、雌雄それぞれの始原生殖細胞で特徴的な代謝経路がオス精原幹細胞やメス卵母細胞の分化に寄与する仕組みの解明を目指し、メス卵母細胞分化へのピルビン酸代謝の寄与とその役割を論文にまとめた。さらにオス生殖細胞におけるセリン代謝の作用機序・生理的意義を解析し、代謝調節を介した生殖細胞分化の制御機構の雌雄差を検証した。セリン代謝の律速酵素の生殖細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスを用い、生殖巣を様々な胎齢、生後日齢で単離し、生殖細胞の数が増加し、分化が促進されることを示した。ノックアウトマウス由来の生殖細胞のエピゲノム解析・トランスクリプトーム解析を行い、ヒストンのメチル化が低下し、特定の遺伝子発現に影響を及ぼすことが示された。
(ii) 代謝調節による性的に未分化な始原生殖細胞の性分化制御の検証：(i)と並行して、性的に未分化な時期の始原生殖細胞を用いて、雌雄生殖細胞の代謝的特徴の確立と性スペクトラムの成立・制御機構の関連を検証した。胎齢10.5-11.5日の性的に未分化な始原生殖細胞を用い、これまでに特定している雌雄始原生殖細胞の代謝的特徴を、培地組成の変化や代謝調整剤の添加により付与した場合に、雌雄生殖細胞マーカー遺伝子の発現変動や表現型変化が惹起されるかを検証した。その結果、未分化な始原生殖細胞に特定の代謝化合物を添加して培養したところ、遺伝子プロファイル の雄化が確認でき、性スペクトラムへの影響が示唆された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 生殖細胞の代謝特性から「作る」ための栄養環境を考える (2023)
  • Author(s): 林陽平
  • Journal Title: 細胞 Volume: 55 Pages: 30-33
• [Journal Article] Metabolic pathways regulating the development and non-genomic heritable traits of germ cells (2022)
  • Author(s): MATSUI Yasuhisa、HAYASHI Yohei
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 68 Issue: 2 Pages: 96-103
  • DOI: 10.1262/jrd.2021-137
  • NAID: 130008134310
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SP600125 Enhances Temperature-Controlled Repeated Thermal Stimulation-Induced Neurite Outgrowth in PC12-P1F1 Cells (2022)
  • Author(s): Luo You-Ran、Kudo Tada-aki、Tominami Kanako、Izumi Satoshi、Tanaka Takakuni、Hayashi Yohei、Noguchi Takuya、Matsuzawa Atsushi、Nakai Junichi、Hong Guang、Wang Hang
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 24 Pages: 15602-15602
  • DOI: 10.3390/ijms232415602
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Beta 2-Adrenergic Receptor Gly16Arg Polymorphism on Taste Preferences in Healthy Young Japanese Adults (2022)
  • Author(s): Narita Kohei、Kudo Tada-aki、Hong Guang、Tominami Kanako、Izumi Satoshi、Hayashi Yohei、Nakai Junichi
  • Journal Title: Nutrients Volume: 14 Issue: 7 Pages: 1430-1430
  • DOI: 10.3390/nu14071430
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic Control of Germline Formation and Differentiation in Mammals (2022)
  • Author(s): Hayashi Yohei、Matsui Yasuhisa
  • Journal Title: Sexual Development Volume: 27 Issue: 5-6 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1159/000520662
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abnormal early folliculogenesis due to impeded pyruvate metabolism in mouse oocytes. (2021)
  • Author(s): Tanaka, K., Hayashi, Y., Takehara, A., Ito-Matsuoka, Y., Tachibana, M., Yaegashi, N., Matsui, Y.
  • Journal Title: Biology of Reproduction Volume: 105 Issue: 1 Pages: 64-75
  • DOI: 10.1093/biolre/ioab064
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Corrigendum to: Abnormal early folliculogenesis due to impeded pyruvate metabolism in mouse oocytes† (2021)
  • Author(s): Tanaka Keiko、Hayashi Yohei、Takehara Asuka、Ito-Matsuoka Yumi、Tachibana Masahito、Yaegashi Nobuo、Matsui Yasuhisa
  • Journal Title: Biology of Reproduction Volume: 105 Issue: 4 Pages: 1069-1069
  • DOI: 10.1093/biolre/ioab154
• [Journal Article] Characterization of PC12 cell subclones with different sensitivities to programmed thermal stimulation. (2020)
  • Author(s): Kudo, T., Tominami, K., Izumi, S., Hayashi, Y., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Hong, G., Nakai, J.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 21 Issue: 21 Pages: 8356-8356
  • DOI: 10.3390/ijms21218356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Roles of O-GlcNAcylation in metabolo-epigenetic regulation of germ cell specification (2022)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Role of serine metabolism in early embryogenesis and epigenetic regulation (2022)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 生殖細胞・全能性合同国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 代謝調節を基盤とした全能期胚エピゲノムの制御とその継続性の解明 (2022)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 全能性自己紹介セミナー
• [Presentation] The role of glucose metabolism in primordial germ cell fate determination (2021)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 2021年度日本分子生物学会年会
• [Presentation] Metabolic control for ensuring integrity in male germline differentiation (2020)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 第2回配偶子インテグリティ領域会議・若手会議合同集会
• [Presentation] Metabolic control-based sex spectrum regulation in germ cells (2020)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 2020年度性スペクトラム領域会議
• [Presentation] Metabolic control of male germline differentiation and integrity (2020)
  • Author(s): 林陽平
  • Organizer: 新学術領域研究合同公開シンポジウム 2020