Regulation of inflammation cellular society by lipids toward better understanding of allergic diseases

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 20H04939
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 脂質 / 皮膚 / アレルギー / ケラチノサイト / シングル細胞解析

Outline of Research at the Start

皮膚バリアの適切な統制はアレルギー疾患の予防を考える上で重要である。本研究では、脂質を基軸に皮膚の恒常性（未病）からその破綻（遷延化）、更には慢性アレルギー（不可逆化）へと移行する分子機構を明らかにし、これを理論背景に脂質環境整備を基盤としたアレルギーの分子予防制御に関する新規概念を創成する。特に、機能性脂質による表皮バリアの統制とマスト細胞を巡る皮膚微小環境の制御に焦点を当て、脂質代謝酵素群の欠損マウスに皮膚のシングル細胞RNA-seq解析とリピドミクス解析を展開することで、前回の公募研究で得られた成果の更なる発展を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

1. 表皮バリアの統制に関わる新しい脂質代謝経路の探索
脂質代謝関連分子群の欠損マウスのうち皮膚バリアに乱れが生じている系統を表現型スクリーニングし、脂質代謝酵素PLA2G3と脂質受容体(FP, EP4)を選別した。PLA2G3, FP, EP4の各皮膚特異的欠損マウスにアトピー性皮膚炎モデルを施行すると、２型免疫が亢進し、掻痒行動が増加し、好酸球浸潤を伴う皮膚炎が増悪し、さらに喘息の増悪（アレルギーマーチ）へと進展した。PLA2G3欠損マウスの皮膚細菌叢はアトピー型に変容（黄色ブドウ球菌の増加）していた。皮膚のSCT解析を行い、PLA2G3欠損の影響を受けている細胞集団を特定した。PLA2G3欠損マウスでは角質の再生が遅延し、FPまたはEP4のアゴニストの補充により回復した。更に、乾癬に伴い表皮に発現誘導されるPLA2G4Eは、抗炎症性脂質であるN-アシルエタノールアミン（NAE）の産生を通じて乾癬にブレーキをかける役割を持つことを明らかにした。

2. マスト細胞微小環境の統制に関わる新しい脂質代謝経路の探索
脂質代謝関連分子群の欠損マウスのうち皮膚アナフィラキシー応答が変化する系統を表現型スクリーニングし、リゾリン脂質受容体LPA1を選別した。線維芽細胞のLPA1は、LPA合成酵素オートタキシン、PGD2合成酵素L-PGDS、２型サイトカインIL-33の発現誘導を介して、隣接するマスト細胞の成熟を促進することが明らかとなった。この表現型はマスト細胞特異的PLA2G3欠損マウスと類似しており、マスト細胞から分泌されたPLA2G3が細胞外小胞からLPA1受容体のリガンドであるLPAを供給することを証明した。また、腸管に限局発現しているPLA2G2Aは、腸内細菌叢の統制を介して二次的に皮膚マスト細胞の活性化に影響を及ぼすことを明らかにした。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ラバル大学(カナダ)
• [Int'l Joint Research] アイオワ大学(米国)
• [Journal Article] Group IIA secreted phospholipase A2 controls skin carcinogenesis and psoriasis by shaping the gut microbiota (2022)
  • Author(s): Miki Yoshimi、Taketomi Yoshitaka、Kidoguchi Yuh、Yamamoto Kei、Muramatsu Kazuaki、Nishito Yasumasa、Park Jonguk、Hosomi Koji、Mizuguchi Kenji、Kunisawa Jun、Soga Tomoyoshi、Boilard Eric、B. Gowda Siddabasave Gowda、Ikeda Kazutaka、Arita Makoto、Murakami Makoto
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 7 Issue: 2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152611
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma (2022)
  • Author(s): Kudo Kai、Miki Yoshimi、Carreras Joaquim、Nakayama Shunya、Nakamoto Yasushi、Ito Masatoshi、Nagashima Etsuko、Yamamoto Kei、Higuchi Hiroshi、Morita Shin-ya、Inoue Asuka、Aoki Junken、Ando Kiyoshi、Nakamura Naoya、Murakami Makoto、Kotani Ai
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: 34 Issue: 4 Pages: 615-633
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 脂質メディエーターと最新知見 (2022)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: Medical Science Digest Volume: 48 Pages: 6-8
• [Journal Article] Coronavirus-specific antibody production in middle-aged mice requires phospholipase A2G2D (2021)
  • Author(s): Zheng J, Meyerholz D, Wong LR, Gelb MH, Murakami M, Perlman S.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 131 Issue: 11
  • DOI: 10.1172/jci147201
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mast cell-specific deletion of group III secreted phospholipase A2 impairs mast cell maturation and functions (2021)
  • Author(s): Taketomi Y, Endo Y, Higashi T, Murase R, Ono T, Taya C, Kobayashi T, Murakami M.
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 7 Pages: 1691-1691
  • DOI: 10.3390/cells10071691
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 脂質メディエーターによるマスト細胞とアレルギー炎症の制御 (2021)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: アレルギーの臨床 Volume: 41 Pages: 13-16
• [Journal Article] Red-kerneled rice proanthocyanidin inhibits arachidonate 5-lipoxygenase and decreases psoriasis-like skin inflammation (2020)
  • Author(s): Toda Keisuke、Tsukayama Izumi、Nagasaki Yuki、Konoike Yuka、Tamenobu Asako、Ganeko Natsuki、Ito Hideyuki、Kawakami Yuki、Takahashi Yoshitaka、Miki Yoshimi、Yamamoto Kei、Murakami Makoto、Suzuki-Yamamoto Toshiko
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: - Pages: 108307-108307
  • DOI: 10.1016/j.abb.2020.108307
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of inflammation and resolution pathways of lipid mediators in synovial fluid from patients with severe rheumatoid arthritis compared with severe osteoarthritis (2020)
  • Author(s): Yutaka Sano, Shota Toyoshima, Yoshimi Miki, Yoshitaka Taketomi, Mana Ito, Hyunho Lee, Shu Saito, Makoto Murakami, Yoshimichi Okayama
  • Journal Title: Asia Pacific Allergy Volume: 10 Issue: 2 Pages: e21-e21
  • DOI: 10.5415/apallergy.2020.10.e21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Secreted phospholipase PLA2G2D contributes to metabolic health by mobilizing omega3 polyunsaturated fatty acids in WAT (2020)
  • Author(s): Sato H, Taketomi Y, Miki Y, Murase R, Yamamoto K, Murakami M.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 31 Issue: 5 Pages: 107579-107579
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107579
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Group V secreted phospholipase A2 plays a protective role against aortic dissection (2020)
  • Author(s): Kazuhiro Watanabe, Yoshitaka Taketomi, Yoshimi Miki, Kiyotaka Kugiyama, Makoto Murakami
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 295 Issue: 30 Pages: 10092-10111
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013753
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance. (2020)
  • Author(s): Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 33 Issue: 2 Pages: 108265-108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autophagy is required for maturation of surfactant-containing lamellar bodies in the lung and swim bladder (2020)
  • Author(s): Hideaki Morishita, Yuki Kanda, Takeshi Kaizuka, Haruka Chino, Kazuki Nakao, Yoshimi Miki, Yoshitaka Taketomi, Jun-Lin Guan, Makoto Murakami, Atsu Aiba, Noboru Mizushima
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 33 Issue: 10 Pages: 108477-108477
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108477
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Updating phospholipase A2 biology. (2020)
  • Author(s): Murakami M, Sato H, Taketomi Y.
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 10 Issue: 10 Pages: 1457-1457
  • DOI: 10.3390/biom10101457
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 脂質とアレルギー疾患 (2020)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: アレルギー Volume: 69 Pages: 250-255
  • NAID: 130007853935
• [Presentation] 皮膚バリア機能に関わる最新脂質研究：化粧品：医薬部外品開発への応用に向けて (2021)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 情報機構セミナー
  • Invited
• [Presentation] 深化するPLA2メタボローム研究 (2021)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第183回脂質談話会
  • Invited
• [Presentation] cPLA2eは複数組織において抗炎症性脂質NAEの産生に関わる (2021)
  • Author(s): 杉本奈央, 高宮里奈, 三木寿美, 村上誠
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 中枢神経系におけるPNPLA6およびPNPLA7欠損は筋萎縮を伴う神経変性を生じる (2021)
  • Author(s): 川口舞, 笠原浩二, 村上誠, 平林哲也
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン代謝を介して網膜恒常性の維持する (2021)
  • Author(s): 小野喬, 武富芳隆, 曽我朋義, 徳岡涼美, 小田吉哉, 相原一, 村上誠
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はTh17細胞の誘導を介して乾癬を増悪する (2021)
  • Author(s): 望月茅可, 武富芳隆, 中嶋隆裕, 遠藤裕介, 青木淳賢, 村上誠
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] PLA2分子群の新しい動作原理, (2021)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第94回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] 皮膚適応修復におけるsPLA2-IIF/P-LPE経路の機能解析 (2021)
  • Author(s): 福田朱里, 谷口晴菜, 犬伏穂南, 天野智仁, 三木寿美, 村上誠, 山本圭
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] アトピー性皮膚炎におけるsPLA2-IIF/P-LPE経路の機能解析 (2021)
  • Author(s): 犬伏穂南、天野智仁、三木寿美、村上誠, 山本圭
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] リン脂質代謝による代謝系・循環器系の制御 (2020)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 28th Cardiovascular Metabolism Aging Conference
  • Invited
• [Presentation] cPLA2 or sPLA2? What is the most important phospholipase in lung injury? (2020)
  • Author(s): Murakami M.
  • Organizer: International Week on Surfactant Research
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はIL-17A関連疾患を増悪する (2020)
  • Author(s): 望月茅可、武富芳隆、入江敦、村上誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会
• [Presentation] 新規細胞質型ホスホリパーゼA2（cPLA2δ）の機能解析 (2020)
  • Author(s): 杉本奈央、高宮里奈、梁陸伊韻、三木寿美、村上誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会
• [Presentation] 脂質代謝酵素PNPLA6は網膜および全身代謝の恒常性の維持に関与する (2020)
  • Author(s): 小野喬、武富芳隆、佐藤弘泰、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会
• [Presentation] 分泌性ホスホリパーゼA2はエクソソームのリン脂質を分解する (2020)
  • Author(s): 三木寿美、山本圭、工藤海、幸谷愛、武富芳隆、村上誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会
• [Remarks] 東京大学医学部疾患生命工学センター 健康環境医工学部門 ホームページ
  • URL: http://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科健康環境医工学部門ホームページ
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脳血管障害を予防または治療するための組成物 (2022)
  • Inventor(s): 七田崇、村上誠
  • Industrial Property Rights Holder: 七田崇、村上誠
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 多価不飽和脂肪酸及び／又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞 (2021)
  • Inventor(s): 幸谷愛、村上誠
  • Industrial Property Rights Holder: 幸谷愛、村上誠
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2021-121246
  • Filing Date: 2021
• [Patent(Industrial Property Rights)] 神経変性及び筋委縮モデル動物 (2021)
  • Inventor(s): 平林哲也、村上誠
  • Industrial Property Rights Holder: 平林哲也、村上誠
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2021-173338
  • Filing Date: 2021