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包括的1細胞遺伝子発現解析による老化制御メカニズムの解明

Publicly Offered Research

Project AreaPreventive medicine through inflammation cellular sociology
Project/Area Number 20H04940
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

城村 由和  東京大学, 医科学研究所, 助教 (40616322)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Keywords細胞老化 / 個体老化 / 加齢性疾患 / 細胞周期 / 免疫チェックポイント / 老化 / 一細胞解析 / 脂肪肝 / 腎臓 / がん / 炎症
Outline of Research at the Start

超高齢社会を迎えた日本にとり、健康寿命の延長は現代科学の解決すべき最重要課題の一つである。健康寿命に対する抜本的な対応には、老化制御機構の俯瞰的理解と、老化に伴う加齢性疾病や、臓器・組織の機能低下を予防する技術の開発が必要不可欠である。本研究では、包括的1細胞遺伝子発現解析技術を利用することで、老化細胞の蓄積によって生じる組織微小環境における慢性炎症場が個体老化・加齢性疾病発症に及ぼす影響を分子・細胞・個体の各レベルで統括的に明らかにし、21世紀の先進医療において重要課題の一つである老化・老年病の予防法の開発につながる事が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

細胞老化は個体老化・加齢性疾病の発症・進展に深く関与することが知られている。本年度は、自然加齢に伴う生体内における細胞老化の細胞種の同定、遺伝子発現プロファイル、さらには老化誘導の要因を解明するために、世界で初めて老化細胞を個体で同定・単離・トレースを可能にした『p16-tdTomatoマウス』を用いて、自然加齢した『p16-tdTomatoマウス』を用いて、様々な臓器・組織における老化細胞の一細胞RNA-seq解析を行ったところ、自然加齢においても多様な細胞種が老化細胞になること、そして細胞種ごとに異なる特徴的な遺伝子発現プロファイルを示すことが明らかになった。これらの結果より、これまで考えられていた以上に生体内における老化細胞は多様性に富んでいるという新しい概念の構築に至った。
一方、『p16-tdTomatoマウス』を用いた一細胞RNAseqやイメージング解析により生体内の老化細胞はT細胞によって免疫除去されていることも見出した。興味深いことに、加齢に伴って体内に蓄積してくる老化細胞の多くは免疫チェックポイント分子PD-L1を高発現しており、PD-L1を介したT細胞による免疫除去回避が加齢に伴う老化細胞の大きな要因の一つであることを明らかにした。もっとも重要なことに、癌治療にも使用されている抗PD1抗体をマウスに投与したところ、生体内の多くの老化細胞の蓄積が認められなくなり、老化症状の改善や非アルコール性脂肪肝炎などの加齢関連疾患に有効であることも分かった

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] TP53/p53-FBXO22-TFEB controls basal autophagy to govern hormesis2021

    • Author(s)
      Suzuki Narumi、Johmura Yoshikazu、Wang Teh-Wei、Migita Toshiro、Wu Wenwen、Noguchi Rei、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Nakamura Shuhei、Miyoshi Ichiro、Yoshimori Tamotsu、Ohta Tomohiko、Nakanishi Makoto
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 11 Issue: 11 Pages: 1-18

    • DOI

      10.1080/15548627.2021.1897961

    • Related Report
      2021 Annual Research Report 2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders2021

    • Author(s)
      Johmura Yoshikazu、Yamanaka Takehiro、Omori Satotaka、Wang Teh-Wei、Sugiura Yuki、Matsumoto Masaki、Suzuki Narumi、Kumamoto Soichiro、Yamaguchi Kiyoshi、Hatakeyama Seira、Takami Tomoyo、Yamaguchi Rui、Shimizu Eigo、Ikeda Kazutaka、Okahashi Nobuyuki、Mikawa Ryuta、Suematsu Makoto、Arita Makoto、Sugimoto Masataka et al
    • Journal Title

      Science

      Volume: 371 Issue: 6526 Pages: 265-270

    • DOI

      10.1126/science.abb5916

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo.2020

    • Author(s)
      Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
    • Journal Title

      Cell Metab

      Volume: 32 Issue: 5 Pages: 814-828

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2020.09.006

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 老化細胞の生存維持に重要な代謝特性の理解と それを標的とした新たな個体老化制御法の開発2021

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第63回日本老年医学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 一細胞解析を用いたがんにおける細胞老化の多様性と役割の解明2021

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害による老化細胞除去と個体老化制御2021

    • Author(s)
      王徳偉、城村由和、中西真
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Tissue and cell type-specific heterogeneity of p16high senescent cells revealed by single-cell transcriptomes2020

    • Author(s)
      城村由和
    • Organizer
      MBSJ2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] 実験医学2022年2月号2022

    • Author(s)
      高橋 暁子
    • Total Pages
      139
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758125529
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 生物の寿命延長2022

    • Author(s)
      南野 徹
    • Total Pages
      460
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860437732
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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