Role of Mincle in the regulation of Inflammation Cellular Sociology

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 20H04944
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 炎症慢性化 / マクロファージ / Mincle / 炎症 / 肥満 / 急性腎障害

Outline of Research at the Start

近年、炎症慢性化における細胞死の意義が注目を集めており、死細胞に由来するDAMPsや死細胞クリアランスの意義が明らかになってきたが、死細胞を起点とする炎症細胞ネットワークの全貌は未だ未解明である。研究代表者は、マクロファージに発現する新規死細胞センサーのMincleに着目して、死細胞応答が誘導する炎症慢性化機構の解明に取り組んできた。本研究では、Mincle活性化に伴って多彩な間質細胞の数や種類がどのように変化するか、炎症細胞社会を構成する細胞間ネットワークの変容を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、急性炎症モデルとして腎虚血再灌流傷害による急性腎障害モデル、慢性炎症モデルとして高脂肪食負荷による肥満モデルを用いて、Mincleを起点とする炎症細胞社会の制御メカニズムを検討する。本年度は、以下の3項目に関して実施した。
１）Mincleリガンド産生メカニズムの検討；既に質量分析解析により、壊死尿細管でβ-グルコシルセラミド量が増加することを確認している。本項目では、壊死尿細管においてβ-グルコシルセラミドが蓄積するメカニズムを検討したところ、急性腎障害後、グルコシルセラミドが蓄積する方向に様々な代謝酵素の遺伝子発現が変化することを見出した。また培養近位尿細管細胞に細胞障害を加えて急性腎障害を模倣するin vitroモデルを作製したところ、同様の遺伝子発現プロフィールを確認した。
２）Mincleシグナルの検討；これまで、β-グルコシルセラミドを細胞培養ディッシュに固相化することでMincleリガンド活性を検討してきたが、細胞を播種した時点でMincleシグナルが活性化するため、詳細な検討ができなかった。本項目では、β-グルコシルセラミドとコレステロールを共結晶化し、培養マクロファージに添加する方法を用いて、固相化と同様のMincleシグナル活性化が得られることを確認した。
３）包括的1細胞遺伝子発現解析；本領域のサポートを得て、肥満の脂肪組織を対象とする包括的1細胞遺伝子発現解析を実施した。特にマクロファージと線維芽細胞に注目して、肥満の過程で増加する亜集団を同定し、さらにリガンド・レセプター解析によりマクロファージと線維芽細胞の相互作用を検討した。その結果、線維化ステージにおいて特徴的な細胞間相互作用を複数見出すことができた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Univ. of Texas(米国)
• [Journal Article] FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting (2022)
  • Author(s): Oyabu Mamoru、Takigawa Kaho、Mizutani Sako、Hatazawa Yukino、Fujita Mariko、Ohira Yuto、Sugimoto Takumi、Suzuki Osamu、Tsuchiya Kyoichiro、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Ishihara Kengo、Miura Shinji、Kamei Yasutomi
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 36 Issue: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202101385rr
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary Supplementation With Eicosapentaenoic Acid Inhibits Plasma Cell Differentiation and Attenuates Lupus Autoimmunity (2021)
  • Author(s): Kobayashi Azusa、Ito Ayaka、Shirakawa Ibuki、Tamura Atsushi、Tomono Susumu、Shindou Hideo、Hedde Per Niklas、Tanaka Miyako、Tsuboi Naotake、Ishimoto Takuji、Akashi-Takamura Sachiko、Maruyama Shoichi、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 650856-650856
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.650856
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms (2021)
  • Author(s): Morinaga H, Mohri Y, Grachtchouk M, Asakawa K, Matsumura H, Oshima M, Takayama N, Kato T, Nishimori Y, Sorimachi Y,?Takubo K, Suganami T, Iwama A, Iwakura Y, Dlugosz AA, Nishimura EK.
  • Journal Title: Nature Volume: 595 Issue: 7866 Pages: 266-271
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03624-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production (2021)
  • Author(s): Kurita Kento、Ohta Hiroya、Shirakawa Ibuki、Tanaka Miyako、Kitaura Yasuyuki、Iwasaki Yorihiro、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Aoe Seiichiro、Arima Hiroshi、Ogawa Yoshihiro、Ito Ayaka、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11137-11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model. (2021)
  • Author(s): Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 140 Pages: 111738-111738
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111738
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH. (2021)
  • Author(s): Kanamori Y, Tanaka M, Itoh M, Ochi K, Ito A, Hidaka I, Sakaida I, Ogawa Y, Suganami T
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 2 Pages: 2102032-2102032
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.102032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chronic inflammation as a molecular basis of nonalcoholic steatohepatitis : role of macrophages and fibroblasts in the liver (2020)
  • Author(s): Itoh M, Ogawa Y, Suganami T
  • Journal Title: Nagoya Journal of Medical Science Volume: 82 Issue: 3 Pages: 391-397
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.3.391
  • NAID: 120006881540
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/30409
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury. (2020)
  • Author(s): Tanaka M, Saka-Tanaka M, Ochi K, Fujieda K, Sugiura Y, Miyamoto T, Kohda H, Ito A, Miyazawa T, Matsumoto A, Aoe S, Miyamoto Y, Tsuboi N, Maruyama S, Suematsu M, Yamasaki S, Ogawa Y, Suganami T.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 217 Issue: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20192230
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • Author(s): Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • Journal Title: Commun. Biol. Volume: 3 Issue: 1 Pages: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マクロファージの鉄代謝変容による肝線維化機構 (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 死細胞センサーMincleと急性腎障害 (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanism underlying cell death-triggered chronic inflammation in the metabolic syndrome (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: The 14th Asia Pacific Federation of Pharmacologists
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: ASN Kidney Week 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 代謝ストレス応答による臓器線維症の病態メカニズム (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第20回分子予防環境医学研究会 メインシンポジウム：環境ストレス応答としての臓器線維症の病態と予防治療戦略
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病と脂肪肝の最前線 (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第55回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝・NASHの新たな病態メカニズム (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会学術集会 JASSOシンポジウム２：内臓脂肪蓄積と異所性脂肪/臓器連関Up to Date
  • Invited
• [Presentation] 栄養がもたらす慢性炎症とメタボリックシンドローム (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第74回日本栄養・食糧学会大会 教育講演5「過栄養がもたらす慢性炎症とメタボリックシンドローム」
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝と炎症 (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会 シンポジウム25「糖尿病・糖尿病合併症発症機序における臓器連関」
  • Invited
• [Presentation] 細胞死を起点とする炎症慢性化機構とメタボリックシンドローム (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第41回日本炎症・再生医学会 シンポジウム8「免疫・炎症と代謝や神経との連関」
  • Invited
• [Presentation] イムノメタボリズムによるメタボリックシンドロームの制御機構 (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム2S01m「代謝と炎症・免疫の接点：イムノメタボリズム」
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病における慢性炎症と恒常性破綻のメカニズム (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会 ワークショップ3：慢性炎症と恒常性の破綻
  • Invited
• [Remarks] 東海国立大学機構名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物 (2021)
  • Inventor(s): 田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子
  • Industrial Property Rights Holder: 東海国立大学機構・東京医科歯科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2021
  • Overseas