Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
がんの腫瘍内ダイバーシティーを生み出す進化のダイナミクスを理解することは重要である。これまでに我々はMSS大腸がんの腫瘍内ダイバーシティーの再現進化モデルの構築に成功した。本研究では、(1)MSS大腸がん、(2)陥凹型大腸がん、(3)MSI-H大腸がんを対象に、ゲノムレベルの多領域データに加え腫瘍免疫微小環境データも取得する。それらを元に進化系統樹を推定し、シミュレーション解析に各サブタイプの進化モデルを構築する。すなわちゲノムレベルおよびがん-免疫細胞間相互作用を勘案した上で主要な三つの大腸がんサブタイプについての詳細な進化モデルの構築を行い、腫瘍内ダイバーシティーの理解を深化させる。
がんの腫瘍内ダイバーシティ(多様性)はがん難治性の一因であり、それを生み出すがんの進化のダイナミクスを理解することは臨床的にも重要である。われわれはMSS大腸がんを対象に多領域シーケンス解析を行い、早期大腸癌と進行大腸がんにおいて異なる進化様式から発生する腫瘍内多様性が存在することをシミュレーションで明らかにした。本研究でわれわれはMSS大腸がんの4サブタイプのうち特にMSI-H大腸がんについてゲノム進化を解析し、多領域データに加え腫瘍免疫微小環境を解析した。MSI-H大腸がん症例における腫瘍内不均一性についてMSI-H CRCのゲノム解析とマルチサンプリングによるがん進化の数理モデリングを組み合わせた研究を行った。まず、246例のMSI-H 大腸がんの公開全エクソームシーケンス(WES)データを解析し、ゲノム変化がHLAクラスI遺伝子やB2Mなどの抗原提示機構(APM)に極めて濃縮されていることを明らかにした。さらに、6つのMSI-H 大腸がんの多領域WESにより、腫瘍内不均一性(ITH)を明らかにし、APM変異の多くがサブクローン変異として獲得されていることを明らかにした。また、サブクローナルな変異アレル頻度はMSS腫瘍に比べてMSI-H腫瘍で高い傾向にあり、サブクローナル変異は陽性選択を受けていることが示唆された。本件に関しては現在さらなる解析を行っている。また、MSI-Hにおける抗原提示機構の破綻を伴う進化とがん微小環境との関係性については現在鋭意解析を続けているところである。最後に、多領域解析データをもとにしたシミュレーションによりサブクローンの免疫逃避機構を伴うMSI-H 大腸がんの進化過程を明らかにした。すなわちMSI-H 大腸がんはサブクローナルな免疫逃避機構を頻繁に獲得し、それがダーウィン選択によって広範なITHの形成に寄与していることを示した。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021 2020
All Journal Article (26 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Peer Reviewed: 26 results, Open Access: 26 results) Presentation (53 results)
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