脳梗塞時に発生する脳回路ダイナミズムの解明と記憶増強への応用

• Project Area: Brain information dynamics underlying multi-area interconnectivity and parallel processing
• Project/Area Number: 20H05046
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 松井 広 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (20435530)
• Project Period (FY): 2020-11-19 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2021: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: グリア細胞 / アストロサイト / 記憶 / 脳梗塞 / メタ可塑性 / リハビリ / 小脳 / オプトジェネティクス

Outline of Research at the Start

本研究では、脳梗塞時に発揮される脳の若返り現象、超可塑性のメカニズムに注目する。胎児から新生児にかけて、脳内ではダイナミックな神経回路の配線替えが進行するが、成体脳ではこのような大規模変化はすっかり鳴りを潜める。しかし、脳梗塞等の異常事態においては、脳内適応反応が賦活化し、胎児・新生児期のような超可塑性が実現する。本研究では、異常事態に対する生来の脳内グリア細胞の適応反応を、グリア光操作法によって人工的に賦活化させる方法を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞後、１）生き残った梗塞部周辺（ペナンブラ）での神経回路の再編が生じ、失われた機能をペナンブラの神経細胞が肩代わりするようになることと、２）ペナンブラの外の無傷の領域での可塑性の亢進により、超可塑性が実現し、例えば、従来利き手でなかった左手で字がかけるようになるなど、日常生活を送るための機能補償がされることがある。どちらの場合も、脳の広範囲に可塑性の亢進が惹起されるが、この超可塑性の基礎メカニズムを明らかにすることで、効果的なリハビリへの応用が望める。梗塞初期には、酸素不足によるTCA回路の停止、および、乳酸の蓄積による代謝性アシドーシスが生じる。脳梗塞後、酸性化したバーグマングリア細胞からのグルタミン酸放出は、急性には、脳の破壊につながり、回復期においては、ペナンブラ、あるいは、遠く離れた部位にて、シナプス可塑性（LTD）が生じやすい状態（超可塑性もしくは易可塑性）を作ると考えられる。そこで、本研究では、Rose Bengal脳梗塞モデルを使い、慢性的な酸性化・乳酸供給が持続するかどうかを調べるため、自由行動下でのファイバーフォトメトリー法を開発・改良をした。また、小脳依存性の水平視機性眼球運動（HOKR）学習をひとつのモデルとして、グリア細胞をターゲットにした光操作による介入も試みた。研究の結果、脳梗塞による影響は時空的に複雑なダイナミズムを描くことが明らかになった。すなわち、梗塞部位から近位と遠位とで、異なるタイムコースで影響が波及することが示された。また、梗塞による障害と超可塑性は、時空間上で重なり合って発現するため、片方のみ効果を抽出することは困難であったが、グリア・オプトジェネティクスの実験等を重ねることで、今後、超可塑性の効果を引き出し、例えば、老齢マウスの記憶障害の治療を実現することも検討していきたい。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Heinrich-Heine-University Dusseldorf/Saarland University(ドイツ)
• [Journal Article] Optogenetic stimulus-triggered acquisition of seizure resistance (2022)
  • Author(s): Shimoda Yoshiteru、Beppu Kaoru、Ikoma Yoko、Morizawa Yosuke M.、Zuguchi Satoshi、Hino Utaro、Yano Ryutaro、Sugiura Yuki、Moritoh Satoru、Fukazawa Yugo、Suematsu Makoto、Mushiake Hajime、Nakasato Nobukazu、Iwasaki Masaki、Tanaka Kenji F.、Tominaga Teiji、Matsui Ko
  • Journal Title: Neurobiology of Disease Volume: 163 Pages: 105602-105602
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2021.105602
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differential pial and penetrating arterial responses examined by optogenetic activation of astrocytes and neurons (2021)
  • Author(s): Hatakeyama N., Unekawa M., Tomita Y. Suzuki N. Nakahara J. Takuwa H., Kanno I., Matsui K., Tanaka K.F., Masamoto K.
  • Journal Title: J Cereb Blood Flo Metab Volume: - Issue: 10 Pages: 2676-2689
  • DOI: 10.1177/0271678x211010355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Region-Specific and State-Dependent Astrocyte Ca²⁺ Dynamics during the Sleep-Wake Cycle in Mice (2021)
  • Author(s): Tsunematsu Tomomi、Sakata Shuzo、Sanagi Tomomi、Tanaka Kenji F.、Matsui Ko
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 41 Issue: 25 Pages: 5440-5452
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2912-20.2021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Function and breakdown of the neuron-glia dual-layer super-network (2021)
  • Author(s): Matsui K
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 73 Pages: 769-779
  • NAID: 40022639629
• [Journal Article] てんかん治療における迷走神経刺激法の機序 (2021)
  • Author(s): 松井 広
  • Journal Title: Annual Review 神経 2021 Volume: 2021 Pages: 337-343
• [Journal Article] Exacerbation of Epilepsy by Astrocyte Alkalization and Gap Junction Uncoupling (2021)
  • Author(s): Mariko Onodera, Jan Meyer, Kota Furukawa, Yuichi Hiraoka, Tomomi Aida, Kohichi Tanaka, Kenji F. Tanaka, Christine R. Rose and Ko Matsui
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 41 Issue: 10 Pages: 2106-2118
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2365-20.2020
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glial amplification of synaptic signals (2021)
  • Author(s): Kaoru Beppu Naoko Kubo Ko Matsui
  • Journal Title: Journal of Physiology Volume: 599 Issue: 7 Pages: 2085-2102
  • DOI: 10.1113/jp281436
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intracelltoular ATP levels in mouse cortical excitary neurons varies with sleep-wake states (2020)
  • Author(s): Akiyo Natsubori, Tomomi Tsunematsu, Akihiro Karashima, Hiromi Imamura, Naoya Kabe, Andrea Trevisiol, Johannes Hirrlinger, Tohru Kodama, Tomomi Sanagi, Kazuto Masamoto, Norio Takata, Klaus-Armin Nave, Ko Matsui, Kenji F. Tanaka & Makoto Honda
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Pages: 491-491
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Extreme adaptation and glial meta-plasticity control (2022)
  • Author(s): Sasaki D, Kanaya T, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Astrocytic regulation of homeostatic learning (2022)
  • Author(s): Kanaya T, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Astrocytic control of anxiety (2022)
  • Author(s): Tan W, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Plasticity of brain environment upon development of epilepsy (2022)
  • Author(s): Ikoma Y, Sasaki D, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brain state effects on cortical signal transmission (2022)
  • Author(s): Donen Y, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Changes in ATP energy dynamics in the brain (2022)
  • Author(s): Furukawa K, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glial origin of epilepsy (2022)
  • Author(s): Onishi I, Araki S, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 心身連関の仲介する脳内グリア機能の計測と操作 (2021)
  • Author(s): 松井 広
  • Organizer: 第25回日本心療内科学会学術大会
• [Presentation] 迷走神経刺激による中枢脳内環境制御 (2021)
  • Author(s): 生駒 葉子, 荒木 峻, 古川 孝太, 松井 広
  • Organizer: 第74回日本自律神経学会総会
• [Presentation] Dynamics of meta-plasticity induced by stroke (2021)
  • Author(s): Sasaki D, Kanaya T, Matsui K
  • Organizer: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Energy management in neurons upon epilepsy (2021)
  • Author(s): Furukawa K, Matsui K
  • Organizer: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Optical pursuit of epileptogenesis (2021)
  • Author(s): Ikoma Y, Matsui K
  • Organizer: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glial induced mechanism of meta-plastic modulation (2021)
  • Author(s): Yamao H, Matsui K
  • Organizer: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metaplastic switching by astrocytes (2021)
  • Author(s): Yamao H, Matsui K
  • Organizer: XV European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] in vivo glial pH in epilepsy (2021)
  • Author(s): Ikoma Y, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glial contribution to the early phase of the parallel memory formation process (2021)
  • Author(s): Kanaya T, Sasaki D, Ito R, Yamao H, Beppu K, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Generation of the epileptic focus by glia (2021)
  • Author(s): Araki S, Ito R, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Energizing epilepsy (2021)
  • Author(s): Furukawa K, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glial switch of fear memory formation (2021)
  • Author(s): Yamao H, Matsui K
  • Organizer: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アストロサイト間ギャップ結合閉塞によるてんかん重篤化機構の解明 (2020)
  • Author(s): 小野寺麻理子、松井広
  • Organizer: 第43回 日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳内グリア細胞内 pH が制御する情報処理特性と病態 (2020)
  • Author(s): 松井広
  • Organizer: 第93回 日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] グリア・オプトジェネティクスで解き明かす学習記憶の成立条件 (2020)
  • Author(s): 松井広、金谷哲平
  • Organizer: 第39回 日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Remarks] 東北大学・超回路脳機能分野
  • URL: http://www.ims.med.tohoku.ac.jp/matsui/