Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
自閉症の発症メカニズムを解明し、治療法を開発するためには分子－細胞－回路－行動という多次元活動動態をリンクさせる必要があり、そのためには、１）ヒトの自閉症を再現したモデル動物の開発、２）自閉症の脳における異常な回路の同定、３）異常な回路の操作による行動との関連性の検証、が不可欠である。種々の神経細胞においてCHD8の機能を喪失した変異体とCHD8発現誘導型トランスジェニックマウスを用いて、自閉症における神経回路異常を同定し、行動異常との関連性を明らかにすることによって、疾患治療への応用を目指す。
近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因遺伝子として同定された。われわれはヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。しかしながら、自閉症の行動異常の原因となる責任細胞種は明らかになっていない。Chd8ヘテロ欠損マウスの遺伝子発現解析では、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が最も顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。そこで、オリゴデンドロサイト特異的CHD8ヘテロ欠損マウスを作製して行動解析を行ったところ、このマウスは自閉症様の行動異常を示すことが判明した。さらに拡散テンソル画像(DTI)や安静時機能的磁気共鳴画像(rsfMRI)から、このマウスの脳内の白質の構造異常や機能的結合(functional connectivity)の変化が明らかになった。次にわれわれは、CHD8遺伝子の途中にCre依存的に離脱可能なストップ配列を挿入したCHD8変異マウスを作製した。このマウスは通常はストップ配列があるためにCHD8がヘテロ欠損した状態になっており、Cre依存的にストップ配列を除去することでCHD8の発現が回復することを確認した。われわれはこのマウスを用いてオリゴデンドロサイト特異的にCHD8の発現を回復させたマウスを作製して行動解析を行ったところ、全身CHD8変異マウスで観察された行動異常の一部が改善されることが明らかになった。これらの結果から、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症の発症に関与していることが示唆された。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results, Open Access: 3 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Invited: 3 results) Remarks (1 results)
Cell Reports
Volume: 34 Issue: 5 Pages: 108688-108688
10.1016/j.celrep.2021.108688
Volume: 35 Issue: 1 Pages: 108932-108932
10.1016/j.celrep.2021.108932
BMC Neuroscience
Volume: 22 Issue: 1 Pages: 32-32
10.1186/s12868-021-00631-6
Molecular Brain
Volume: 13 Issue: 1 Pages: 160-160
10.1186/s13041-020-00699-x
Human Molecular Genetics
Volume: - Issue: 8 Pages: 1274-1291
10.1093/hmg/ddaa036
Genes Cells
Volume: XX Issue: 6 Pages: 427-438
10.1111/gtc.12769
http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
