Elucidation of crinophagy in endocrine cells

• Project Area: Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
• Project/Area Number: 20H05310
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 鳥居 征司 群馬大学, 食健康科学教育研究センター, 教授 (40312904)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: オートファジー / 分泌顆粒 / 膵β細胞 / インスリン / 老化 / 膵島細胞

Outline of Research at the Start

神経内分泌細胞内におけるペプチドホルモン産生の恒常性は、生合成と分泌、そして分解のバランスで維持される。老化や疾病などで起こるホルモンの分解は、分泌顆粒の一部がリソソームと融合するクリノファジーが関与していることが示唆されている。申請者は、従来の放射性同位体を使ったパルス・チェイス実験に代わる新しい輸送解析法を開発し、これを用いてインスリン分泌顆粒の分解機構を明らかにするつもりである。また膜蛋白質フォグリンが分泌顆粒の安定化に関わることが示唆されていることから、膵β細胞に特異的な欠損マウスを解析し、分泌顆粒の分解過程への関わりを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

老化や疾病においてホルモンの分泌要求が弱まると、内分泌細胞は蓄えたホルモンを分解して多大なエネルギーを要する分泌機能を抑えるが、これには分泌顆粒がリソソームと融合し内容物のホルモンが分解される機構のクリノファジーが関与している。本研究では、これまでに培ってきた分泌顆粒に関する知見や独自に開発した解析システムを用いて、クリノファジーに関わる蛋白質や誘導シグナルの同定を行い、ペプチドホルモンの分解過程を解明する。本研究で分泌顆粒の分解機序が明らかになれば、連動することが推察されるホルモンの産生・分泌機構の研究にも影響を与えることが予期され、糖尿病などさまざまな疾患研究に貢献することが期待できる。また本研究により見出される機構は、多くの内分泌細胞・器官で普遍的に機能していると考えられることから、基礎医学分野への展開と糖尿病など関連疾患の理解への貢献が期待できる。
本研究では第一に、分解過程の分泌顆粒に作用する特異的な蛋白質の同定と、顆粒蛋白質や膜脂質に現れるシグナルの発見を目指す。また分泌顆粒膜蛋白質フォグリンが膵β細胞におけるクリノファジーに関与していることを証明する。当該年度は、ホルモン分解解析システムを使用し、分解に進む傾向がある分泌顆粒とそうでない顆粒を精製し、質量分析によるプロテオミクスを行った。その結果、分解される分泌顆粒に特異的な蛋白質の分析が進んでいる。またBioID法を用いて、フォグリンに特異的に相互作用する蛋白質の探索を行ったところ、１つの候補蛋白質が見出された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Differential Expression of Secretogranins II and III in Canine Adrenal Chromaffin Cells and Pheochromocytomas (2022)
  • Author(s): Gomi Hiroshi、Nagumo Takahiro、Asano Kazushi、Konosu Makoto、Yasui Tadashi、Torii Seiji、Hosaka Masahiro
  • Journal Title: Journal of Histochemistry & Cytochemistry Volume: 70 Issue: 5 Pages: 335-356
  • DOI: 10.1369/00221554221091000
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MiR-7-5p is Involved in Ferroptosis Signaling and Radioresistance Thru the Generation of ROS in Radioresistant HeLa and SAS Cell Lines. (2021)
  • Author(s): Tomita K, Nagasawa T, Kuwahara Y, Torii S, Igarashi K, Roudkenar MH, Roushandeh AM, Kurimasa A, Sato T.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 22 Issue: 15 Pages: 8300-8300
  • DOI: 10.3390/ijms22158300
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression pattern of the LacZ reporter in secretogranin III gene-trapped mice (2021)
  • Author(s): Hiroshi Gomi, Airi Hinata, Tadashi Yasui, Seiji Torii, Masahiro Hosaka
  • Journal Title: Journal of Histochemistry & Cytochemistry Volume: 69(4) Issue: 4 Pages: 229-243
  • DOI: 10.1369/0022155421996845
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Botanical sulfane sulfur donors inhibit ferroptotic cell death caused by the depletion of cysteine. (2021)
  • Author(s): Seiya Nagai, Masaki Yoshida, Yuta Takigawa, Seiji Torii , Ichiro Koshiishi.
  • Journal Title: Food Chem. Volume: 343 Pages: 128511-128511
  • DOI: 10.1016/j.foodchem.2020.128511
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antipsychotic olanzapine-induced misfolding of proinsulin in the endoplasmic reticulum accounts for atypical development of diabetes (2020)
  • Author(s): Ninagawa Satoshi、Tada Seiichiro、Okumura Masaki、Inoguchi Kenta、Kinoshita Misaki、Kanemura Shingo、Imami Koshi、Umezawa Hajime、Ishikawa Tokiro、Mackin Robert B、Torii Seiji、Ishihama Yasushi、Inaba Kenji、Anazawa Takayuki、Nagamine Takahiko、Mori Kazutoshi
  • Journal Title: eLife Volume: 9 Pages: 23-31
  • DOI: 10.7554/elife.60970
  • NAID: 120006898101
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌細胞のフェロトーシス感受性を薬剤で調節する (2021)
  • Author(s): 建部 貴輝、久保田 知里、矢山 萌、神徳 亮介、水野 寛之、大日方 英、鳥居 征司
  • Organizer: 2021年度日本生化学会関東支部例会
• [Presentation] 低分子化合物によるフェロトーシス感受性の調節 (2021)
  • Author(s): 鳥居 征司、 建部 貴輝, 矢山 萌, 神徳 亮介, 水野 寛之, 大日方 英、久保田 知里
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 膵β細胞におけるインスリン分解機序の追跡 (2020)
  • Author(s): 鳥居 征司、Hou Ni、久保田 知里、竹内 利行
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] SecretograninⅢジーントラップマウスにおけるLacZ遺伝子発現パターンの解析 (2020)
  • Author(s): 五味浩司、安井禎、日當愛梨、鳥居征司、穂坂正博
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] ALOXによる酸化ストレス抵抗性制御 (2020)
  • Author(s): 富田 和男, 桑原 義和, 鳥居 征司, 五十嵐 健人, 髙 裕子, 長澤 大成, 田中 康一, 北中 純一, 北中 順惠, 栗政 明弘, 西谷 佳, 西山 信好, 竹村 基彦, 佐藤 友昭
  • Organizer: 第73回日本薬理学会西南部会
• [Remarks]
  • URL: http://secret-biol.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [Remarks] 食健康科学ホームページ
  • URL: http://secret-biol.imcr.gunma-u.ac.jp/