オルタナティブ・オートファジーの生理機能解析と通常型との機能分担についての解明

• Project Area: Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
• Project/Area Number: 20H05314
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 荒川 聡子 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (90415159)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: オートファジー / オルタナティブ オートファジー / Wipi3 / 鉄 / 小脳 / 神経変性疾患 / オルタナティブ・オートファジー / プルキンエ細胞 / 新規オートファジー

Outline of Research at the Start

① 新規オートファジー実行機構の全容解明：新規オートファジーに関与する未同定のコア分子を同定する。
② 新規オートファジーの生理機能の解明：生体において、どの細胞が、どのような刺激の時に、新規オートファジーを誘導するかを、モニターマウスを用いて明らかにする。また、新規オートファジー欠損マウスを用いて、新規オートファジーが、生体のいつ、どこで、どのようにして機能しているかを明らかにする。
③ Atg5依存的オートファジーと新規オートファジーの使い分けを、それぞれのモニターマウスでの検出結果、及び両オートファジー欠損マウスの解析から明らかにする。また、各々のオートファジーで分解される基質を同定する。

Outline of Annual Research Achievements

オートファジーは細胞内の自己構成成分を分解するシステムである。申請者はこれまでオートファジーに必須と考えられてきたAtg5 やAtg7 に依存しない、新規 のマクロオートファジーを発見し、オルタナティブ・マクロオートファジー(以下、新規オートファジー)と命名した(nature 2009)。従来のAtg5 依存的オート ファジーと、新規のオートファジーは、膜の由来が異なっているほか、分解する基質も異なっており、生体での役割が異なる。しかしながら、Atg5 依存的オート ファジーと、どのように生体内において使い分けられているかは未だ不明であった。そこで本研究では、[1]新規オートファジー実行機構の全容解明、[2]新規 オートファジーの生理機能の解明、[3]Atg5 依存的オートファジーと新規オートファジーの使い分けの実態解明を行い、生体におけるマクロオートファジーの全貌を明らかにすること、を目的に研究を推進した。 今回、オルタナティブ・オートファジーの実行分子として、新たにWipi3の同定に成功した。そして細胞生物学的解析から(1) DNA障害や分泌阻害により、細胞質 中に散在していたWipi3は脱リン酸化されてゴルジ体に局在化すること、(2)ゴルジ体に局在した Wipi3によりゴルジ体膜が湾曲化し隔離膜となること、を見出し た。さらに、Wipi3神経特異的欠損マウスの解析から、(3) この機構が神経細胞の恒常性維持に関わっていること、(4) Atg7 欠損マウスと異なる分解基質を持 ち、それぞれの欠損マウスの表現型が異なること、(5) Wipi3 が小脳のプルキンエ細胞における鉄の蓄積を防いでいること、を見出した。以上の結果より、新規 オートファジーが神経細胞において従来型のオートファジーとは機能分担していることを発表した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • Author(s): Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications. Volume: 592 Pages: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • Author(s): Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 30 Issue: 6 Pages: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Wipi3 is essential for alternative autophagy and its loss causes neurodegeneration (2020)
  • Author(s): Yamaguchi Hirofumi、Honda Shinya、Torii Satoru、Shimizu Kimiko、Katoh Kaoru、Miyake Koichi、Miyake Noriko、Fujikake Nobuhiro、Sakurai Hajime Tajima、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 5311-5311
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18892-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of a phosphorylation site on Ulk1 required for genotoxic stress-induced alternative autophagy (2020)
  • Author(s): Torii Satoru、Yamaguchi Hirofumi、Nakanishi Akira、Arakawa Satoko、Honda Shinya、Moriwaki Kenta、Nakano Hiroyasu、Shimizu Shigeomi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1754-1754
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15577-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association Between Atg5-independent Alternative Autophagy and Neurodegenerative Diseases. (2020)
  • Author(s): Honda S, Arakawa S, Yamaguchi H, Torii S, Tajima Sakurai H, Tsujioka M, Murohashi M, Shimizu S.
  • Journal Title: Journal of molecular biology Volume: 432 Issue: 8 Pages: 2622-2632
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2020.01.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • Author(s): Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • Journal Title: Life science alliance Volume: 3 Issue: 3 Pages: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Ceramide Analogue N-(1-hydroxy-3-morpholino-1-phenylpropan-2-yl)decanamide Induces Large Lipid Droplet Accumulation and Highlights the Effect of LAMP-2 Deficiency on Lipid Droplet Degradation (2020)
  • Author(s): Yuji Kato, Satoko Arakawa, Kazue Terasawa, Jin-Ichi Inokuchi, Takanori Iwata, Shigeomi Shimizu, Tetsuro Watabe, Miki Hara-Yokoyama
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 30 Issue: 3 Pages: 126891-126891
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126891
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Discovery of Alternative Autophagy and its Physiological Role in the Brain (2022)
  • Author(s): Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi, Shigeomi Shimizu
  • Organizer: 日本顕微鏡学会第78回学術講演会
• [Presentation] Wipi3 is essential for Golgi membrane-associated degradation (GOMED) pathway and its loss causes neurodegeneration (2021)
  • Author(s): Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi, Shigeomi Shimizu
  • Organizer: 第44回分子生物学会年会
• [Presentation] 電子顕微鏡からみた細胞死 (2021)
  • Author(s): 荒川聡子、清水重臣
  • Organizer: 第２回細胞死コロキウム
• [Presentation] オルタナティブ・オートファジー（GOMED）の生理機能解析 (2021)
  • Author(s): 荒川聡子・山口啓史・清水重臣
  • Organizer: 新学術領域マルチモードオートファジー第３回班会議
• [Presentation] The membrane origin of mitophagy after enucleation in red blood cell. (2020)
  • Author(s): Satoko Arakawa, Shinya Honda, Hirofumi Yamaguchi and Shigeomi Shimizu
  • Organizer: International Symposium for Female Researchers in Chromatin Biology (ISFRCB) 2020 (Satellite Symposium of the 43rd MBSJ), Session 2 “Scientific talks by young female researchers in epigenetics”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 「オルタナティブ・オートファジーの生理機能解析と通常型との機能分担についての解明」 (2020)
  • Author(s): 荒川聡子・山口啓史・清水重臣
  • Organizer: ルチモードオートファジー 第二回班会議 Zoomオンライン開催
• [Remarks]
  • URL: https://orcid.org/0000-0002-4375-1643
• [Remarks]
  • URL: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=26432550000
• [Remarks]
  • URL: https://publons.com/researcher/3607080/satoko-arakawa
• [Remarks]
  • URL: https://reins.tmd.ac.jp/html/100007614_ja.html#item_kaknh_bnrui_2