molecular mechanism of p62/SQSTM1-mediated aggrephagy
Publicly Offered Research
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
20H05333
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
松本 弦 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (50415303)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | アグリファジー / タウオパチー / p62/SQSTM1 / 選択的オートファジー / p62/sqstm1 / タウアミロイド / p62 / SQSTM1 |
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| Outline of Research at the Start |
生体膜構造もしくは脂肪酸代謝によるオートファジー制御の分子機構に焦点をあて、アグリファジーにおける代表的なオートファジーレセプターであるp62/SQSTM1のS403リン酸化促進化合物を用いた解析により、アグリファジー制御の詳細な分子機構の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
多くの神経変性疾患では、ユビキチン化されたタンパク質凝集体の蓄積が原因の一つと考えられている。タンパク質凝集体を細胞内から排除する細胞内分子機構としてタンパク質凝集体の選択的オートファジーによる分解、アグリファジーが重要な役割を果たしているが、その制御機構についてはまだよくわかっていない。我々はユビキチン化タンパク質凝集体を認識するp62/SQSTM1がS403のリン酸化をうけることにより、アグリファジーを推進していることをこれまでに報告している。本研究では、p62のS403リン酸化を促進する低分子化合物スクリーニングから得られた化合物を構造展開したNUT化合物群が、アグリファジーを促進することを見出した。NUT化合物は1nM程度の低濃度でもp62のS403リン酸化を促進するだけでなく、p62の遺伝子発現も誘導することがわかった。p62以外のユビキチン結合型オートファジーレセプターの発現には影響がないことから、p62介在性のアグリファジーを特異的に誘導するものと考えられた。また、タウオパチーモデルマウス(PS19)の海馬にS403リン酸化模倣p62(p62 S403E)をAAV (Adeno-Associated Virus) で導入したところ、タウアミロイドの形成を抑制できることを実証した。このことは、タウオパチーモデルマウスにおいて、タウ凝集体が形成されるのはp62介在性アグリファジーによる分解が飽和したことによる訳ではなく、アグリファジーに誘導が適切に起こっていない可能性を示唆している。一方で、NUT化合物などによりアグリファジーを誘導することができれば、タウ凝集体の分解を促進し、老化に伴う脳内の不良タンパク質を排除できる可能性も同時に示唆していると考えられる。今後、NUT化合物によるアグリファジー誘導の分子機構の詳細について解析していきたい。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] A central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy2022
Author(s)
Maiko Ono, Masaaki Komatsu, Bin Ji, Yuhei Takado, Masafumi Shimojo, Takeharu Minamihisamatsu, Eiji Warabi, Toru Yanagawa, Gen Matsumoto, Ichio Aoki, Nicholas M. Kanaan, Tetsuya Suhara, Naruhiko Sahara, Makoto Higuchi
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Journal Title
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Peer Reviewed
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