直鎖状ユビキチン鎖が制御する新規オートファジー機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
20H05337
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 直鎖状ユビキチン鎖 / 筋萎縮性側索硬化症 / NDP52 / マイトファジー / ALS |
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| Outline of Research at the Start |
ユビキチンは、オートファジーにより分解されるタンパク質の標識として機能する重要な分子である。中でも、ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖」は、近年、Xenophagyを始めとした選択的オートファジーにおいて重要な機能を担うことが示され始めている。本研究では、独自の研究ツールを用いたスクリーニングにより、直鎖状ユビキチン鎖が制御する新規オートファジー系を見出し、当該現象を取り巻く因子群の全体像を明らかにし、その分子メカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチン鎖として、大きな注目を集めている。これまでの研究から、細胞内で直鎖状ユビキチン鎖を生成する唯一のE3複合体としてHOIL-1L、HOIP、SHARPINからなるLUBAC(linear ubiquitin chain assembly complex)が同定され、様々な疾患と関連することが報告されている。また近年では、Xenophagyなどの選択的オートファジー系にも寄与することが示されている。
本年度は、申請者が独自に見出した直鎖状ユビキチン鎖の代謝異常に伴い亢進する新規タンパク質分解機構に関して、前年度に引き続き化合物ライブラリーやsiRNAを用いて責任因子の探索を進めた。しかしながら、タンパク質分解を顕著に亢進/抑制させる因子を同定することはできなかった。
また、独自のLUBAC活性阻害剤（HOIPINs）を利用して、直鎖状ユビキチン鎖と神経変性疾患因子のプロテオスタシスとの関連性について解析を進め、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子として知られるTDP43が、細胞質局在化に伴いLUBACと結合し直鎖状ユビキチン化されること、また、この直鎖状ユビキチン化がK48型ユビキチン鎖と協調してTDP43の凝集体形成を亢進させる可能性を見出した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion.2022
Author(s)
Hieu VN, Thuy LTT, Hai H, Dat NQ, Hoang DV, Hanh NV, Phuong DM, Hoang TH, Sawai H, Shiro Y, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Tokunaga F, Yoshizato K, Kawada N.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 52
Pages: 102286-102286
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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