マイトファジー破綻によるミトコンドリア解析とパーキンソン病モデルの樹立

• Project Area: Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
• Project/Area Number: 20H05341
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00445537)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: パーキンソン病 / Parkin / ミトコンドリア / マイトファジー / 神経細胞死 / モデルマウス / ドーパミン細胞

Outline of Research at the Start

変異ミトコンドリアDNA（mtDNA）の蓄積がパーキンソン病の内的病因であるとの仮説のもと、変異mtDNAを過剰に蓄積するモデルマウスと、マイトファジー関連パーキンソン病原因遺伝子変異マウス(Parkinノックアウトマウス)を掛け合わせ、マイトファジー破綻下におけるドーパミン神経の選択的な脆弱性を証明する。

Outline of Annual Research Achievements

不良なミトコンドリアはPINK1とParkinが協調して働きマイトファジーによって除去され、ミトコンドリア品質が維持される。その分子機構については多くの知見が集積し理解が深まってきた。しかし、Parkinがin vivoで不良ミトコンドリアの品質管理をいかに実行するか不明である。そこで、Parkinの生体内での機能を明らかにするために、運動症状を呈する高齢Parkinノックアウトマウスのドーパミン細胞に含まれるミトコンドリアに着目し観察したところ、断片化した変性ミトコンドリアが高齢マウスのドーパミン神経で蓄積していることを見出してきた。このことはミトコンドリア品質管理の破綻がParkinノックアウトマウスで起こっていることを示唆している。そこでマイトファジーをin vivoで観察するためにミトコンドリア可視化マウスをParkinノックアウトマウスと掛け合わせることによって、マイトファジーの挙動を高齢マウスのドーパミン細胞で観察した。Parkinノックアウトマウスでは予想通りマイトファジーが観察されなかったが、野生型マウスでもマイトファジーの発動が見られなかった。マイトファジーの発動時期や様式については不明な点が多く、今後さらなる研究の積み重ねが必要である。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • Author(s): Sato S, Noda S, Torii S, Amo T, Ikeda A, Funayama M, Yamaguchi J, Fukuda T, Kondo H, Tada N, Arakawa S, Watanabe M, Uchiyama Y, Shimizu S, Hattori N
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 30 Pages: 443-453
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PARKIN modifies peripheral immune response and increases neuroinflammation in active experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (2021)
  • Author(s): Cossu D, Yokoyama K, Sato S, Noda S, Sechi LA, Hattori N.
  • Journal Title: J Neuroimmunol. Volume: 359 Pages: 577694-577694
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice. (2020)
  • Author(s): Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N
  • Journal Title: Neurobiol Dis. Volume: 136 Pages: 104717-104717
• [Journal Article] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's disease. (2020)
  • Author(s): Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S et al.
  • Journal Title: Brain. Volume: 143 Pages: 1190-1205
• [Journal Article] Aging-related motor function and dopaminergic neuronal loss in C57BL/6 mice. (2020)
  • Author(s): Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Hattori N
  • Journal Title: Mol Brain. Volume: 13 Pages: 46-46
• [Journal Article] Pathogenic insights to Parkin-linked model mice. (2020)
  • Author(s): Sato S, Noda S, Hattori N
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: S0168-0102 Pages: 30176-30176