Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
多細胞生物では、受精を起点として個々の細胞の遺伝情報は細胞分裂に伴い変異を蓄積する。興味深い事に、発生過程における遺伝的安定性は均一ではなく、発生段階や細胞種に応じた制御を受ける。特に、初期胚および初期胚由来の胚性幹細胞は急速な細胞増殖等により、遺伝的不安定性が高い時期である。しかし、個体の発生分化プログラムと遺伝的安定性の制御クロストークの理解は進んでいない。申請者は、マウス胚性幹細胞の多分化能を維持し、且つ、染色体安定性を向上可能である事を見出した。本研究計画では、 (1) 初期発生過程の遺伝的不安定性の体系的な理解と、(2) 遺伝的安定性の人為制御が発生能に与える影響の検討、を行う。
多細胞生物では、受精を起点として個々の細胞の遺伝情報は細胞分裂に伴い変異を蓄積し、個体の将来的な機能不全や癌、老化等の原因になるものと考えられる。発生過程における遺伝的安定性は均一ではなく、発生段階や細胞種に応じて制御を受ける。しかし、個体の発生分化プログラムと遺伝的安定性の制御クロストーク、特に初期発生過程の遺伝的不安定性の基礎生物学的な理解、および、生殖医療や発生工学への応用へ向けた遺伝的安定性の人為制御の探索は進んでいない。マウスES細胞を特定の代謝制御経路の抑制因子の存在下で培養すると、濃度依存的に細胞増殖が抑制されるとともに、染色体分配エラーが有意に抑制される。同経路が多 能性幹細胞の発生段階依存的に染色体安定性を制御する分子メカニスズムを解明するために、既知の上流及び下流遺伝子の機能調節を行った場合の表現型を調べると共に、糖代謝、呼吸鎖、電子伝達系他、各種代謝経路のクロストーク解明を行った。また、マウス多能性幹細胞の遺伝的安定性に関わる新たな遺伝子経路を同定する為に、CRISPRa (転写活性化) を用いたgRNAスクリーニ ングを実施した。複製ストレス存在下で継代培養に伴って増減するgRNAをNGS解析によって解析し、ターゲット遺伝子群を同定するとともに個別遺伝子の詳細な機能解析を進めた。これら解析によって多能性幹細胞の細胞周期制御、代謝制御及び未分化性維持に関わる転写因子ネットワークが遺伝的安定性の制御に重要な役割を果たす事が明らかとなった。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021 2020
All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 2 results, Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Invited: 1 results)
Sci Rep
Volume: 11 Issue: 1 Pages: 24199-24199
10.1038/s41598-021-03658-1
Frontiers in Cell and Developmental Biology
Volume: 9 Pages: 615761-615761
10.3389/fcell.2021.615761
