Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
DNA複製の際に誤った塩基が取り込まれるとミスマッチ塩基を生じる。それらはミスマッチ修復（MMR）により効率よく修復されるが、その修復効率はヘテロクロマチン領域で低く、ユークロマチン領域で高いことが分かってきた。一方で、クロマチン構造はMMRにとって本質的に阻害的であり、クロマチンリモデリング因子Smarcad1などの補助因子がクロマチン構造を排除してMMRを促進する。本研究では、クロマチンの環境、特にクロマチンを構成するヒストンの修飾がMMRの効率に及ぼす影響とその背後にあるメカニズム、及びその逆に、MMRがクロマチン構造を排除する事でヒストン修飾などの維持に及ぼす影響を明らかにする。
本研究では、非ゲノム情報がミスマッチ修復に及ぼす影響とその背後にあるメカニズム、及びその逆に、ミスマッチ修復が非ゲノム情報維持に及ぼす影響を明らかにし、ゲノム情報の正確性維持機構と非ゲノム情報維持機構の新規クロストークを解明することを目的に研究を行った。本研究以前に、我々はミスマッチ修復因子MutSα、クロマチンリモデリング因子Smarcad1、ヒストンシャペロンFACTの三因子によってミスマッチに近接したヌクレオソームがリモデルされることを発見していた。本年度は、先年度に引き続きこれら因子によるヌクレオソームリモデリングの試験管内再構成に取り組み、Smarcad1とMutSαの二者がヌクレオソームの構造変換を引き起こすこと、その構造変換の実態はヌクレオソームを構成するヒストン分子の一部をヌクレオソームから抜き出すことであること、さらに、Smarcad1とMutSαの相互作用がリモデリングに重要であり、相互作用領域は複数存在することなどを明らかにした。これらの結果は、リモデリング因子であるSmarcad1とヒストンシャペロンはそれぞれ異なるステップに機能しており、Smarcad1が働いて構造変換を受けたヌクレオソームにヒストンシャペロンが働きかけ、ヌクレオソームDNAへのアクセシビリティを高めていることを示唆する。さらに本年度は精製タンパク質によるミスマッチ修復反応の試験管内再構成に取り組み、ミスマッチ修復反応の初期過程である、鎖の削り込み反応の再構成に成功した。これを利用してヌクレオソームによる反応阻害効果を解析したところ、ヌクレオソームは鎖の削り込み反応を阻害する一方で、その前段階である鎖の識別反応は阻害しないことが示唆された。さらに、Smarcad1が鎖の削り込み反応を促進することも示唆された。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Molecular Cell
Volume: 81 Issue: 3 Pages: 426-441.e8
10.1016/j.molcel.2021.01.004
http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome
http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome/index.html
