• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Mechanisms that establish, maintain, and dysregulate histone methylation states

Publicly Offered Research

Project AreaMechanisms underlying replication of non-genomic codes that mediate plasticity and robustness for cellular inheritance
Project/Area Number 20H05394
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

仙石 徹  横浜市立大学, 医学部, 講師 (60576312)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Keywordsクライオ電子顕微鏡 / 多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / 分子動力学 / ヒストン / がん / 構造生物学
Outline of Research at the Start

ヒストンは様々な位置のリジン残基でメチル化を受け、それにより異なる生物学的応答が引き起こされる。細胞特異的かつ遺伝子特異的なヒストンメチル化状態は、特異的なメチル化酵素によって導入され、それらの酵素の機能異常は様々な疾患を引き起こす。本研究では、2 種類のヒストンメチル化酵素(H3K36 をメチル化する NSD2/MMSETと、H3K27 をメチル化する PRC2)を対象とし、ヒストンのメチル化状態という非ゲノム情報がどのように確立・維持され、また病的環境でどのように破綻するかを解明する。手法としては、クライオ電子顕微鏡を用いた立体構造解析・生化学的解析・MDシミュレーションを行う。

Outline of Annual Research Achievements

ヒストンH3 Lys36のジメチル化(H3K36me2)は遺伝子発現を制御するエピジェネティック修飾であり、その異常は様々ながんを引き起こす。血液がんの一部ではH3K36メチル化酵素NSD2の点変異E1099KによるNSD2活性の異常亢進が見られる一方、リンカーヒストンH1はNSD2の活性を抑制し、一部のリンパ腫に見られるH1遺伝子のミスセンス変異はH3K36me2レベル上昇を引き起こす。
本研究では、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析により、NSD2の触媒ドメインがヌクレオソームに結合した複合体の構造を2.8 Å分解能で決定した。NSD2が結合したヌクレオソームはSHL 5.5より外側のDNAが剥がれており、それによりNSD2のH3K36へのアクセスが可能になっていた。H1はヌクレオソームの両側のリンカーDNAと同時に相互作用することによってヌクレオソーム構造を安定化することが知られている。従って、H1はヌクレオソームDNAを剥がれにくくすることでNSD2によるH3K36認識に必要なヌクレオソーム構造変化を妨げ、NSD2の活性を抑制していると考えられる。
発がん性変異E1099Kによる活性異常亢進メカニズムを調べるために生化学的解析を行ったところ、E1099K変異はNSD2の触媒回転数を増加させる一方でヌクレオソームへの親和性には大きな影響を与えないことが明らかになった。また、分子動力学シミュレーション解析から、E1099K変異体においては自己阻害ループが開いた構造をとりやすくなっていることが示唆された。これらの結果から、我々は「発がん性E1099Kは自己阻害ループの柔軟性に影響を与え、H3結合に適したコンフォメーションを取りやすくすることで活性を異常亢進させる」というメカニズムを提唱する。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Structural basis of the regulation of the normal and oncogenic methylation of nucleosomal histone H3 Lys36 by NSD22021

    • Author(s)
      Sato Ko、Kumar Amarjeet、Hamada Keisuke、Okada Chikako、Oguni Asako、Machiyama Ayumi、Sakuraba Shun、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu、Kono Hidetoshi、Ogata Kazuhiro、Sengoku Toru
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 6605-6605

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26913-5

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Structural basis of the regulation of normal and oncogenic methylation of nucleosomal histone H3 Lys36 by NSD22020

    • Author(s)
      Sato Ko、Kumar Amarjeet、Hamada Keisuke、Okada Chikako、Oguni Asako、Machiyama Ayumi、Sakuraba Shun、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu、Kono Hidetoshi、Ogata Kazuhiro、Sengoku Toru
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2020.12.05.413278

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Presentation] NSD2によるヌクレオソーム上H3 Lys36メチル化の構造基盤2021

    • Author(s)
      佐藤 光, Amarjeet Kumar, 濱田 恵輔, 岡田 千佳子, 小國 麻子, 町山 歩, 櫻庭 俊, 西澤 知宏, 濡木 理, 河野 秀俊, 緒方 一博, 仙石 徹
    • Organizer
      日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks] ヒストンメチル化酵素NSD2は発がん性変異により安全装置が外れ、制御不能になる

    • URL

      https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2021/202111sengoku_nc.html

    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi