AI capture of super recovery from spinal cord injury: toward comprehension of adaptive neural circuit by regulation of extracelluer matrix and synapse connection.

• Project Area: Hyper-adaptability for overcoming body-brain dysfunction: Integrated empirical and system theoretical approaches
• Project/Area Number: 20H05483
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 武内 恒成 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90206946)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2020: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 神経回路再編 / 神経再生 / シナプス / 脊髄損傷 / 超適応 / 再生医療 / 神経回路 / 再生環境制御 / 回路再編 / シナプスコネクター / 再生環境整備 / 細胞外マトリックス / AI キャプチャー / シナプスコネクト / 核酸医薬

Outline of Research at the Start

コンドロイチン硫酸(CS)合成酵素T1を遺伝学的に破壊したマウスは、緩やかな再生環境整備により顕著な神経損傷後回復能を示した。さらに慶應大・医・柚崎らによるシナプスコネクターによりde novo な積極的シナプス誘導と急激な初期生理機能回復を認めている。この初期回復が劇的なシナプスコネクターとT1KO(KD)の融合により、既存を凌駕する超回復システムを確立する。その生理的な機能回復を明確に評価できる系を、AI学習による機能定量系で構築する。これまでのマウス生理回復を、高等動物に外挿可能なハイスループット系として確立し、神経損傷後回復過程での超適応を捉え応用に繋げることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

シナプスコネクトと再生阻害環境制御という２つのコンセプトの融合を図り、リハビリテーション効果を加えることによる、神経損傷からの超適応機能を目的とする。現時点までに、シナプスコネクターによる人為的神経回路再編への介入で、脊髄損傷でこれまで困難とされていた亜急性期の生理機能回復の可能性を示した（Science 2020）。さらに損傷後の再生阻害因子であるコンドロイチン硫酸（CS）発現を抑える核酸医薬候補のスクリーニングを進め、前段のシナプスコネクターとの薬剤併用による超回復を狙えるようになった。これらを組合わせた回復モデルを作成し、動物行動解析のためのDeepLabCutなどを駆使したAI運動解析を進展させている。機能回復に伴う運動機能回復の微細な要素抽出を進めることが出来た。
シナプスコネクターによる損傷後回復が、我々の想定を超えた亜急性期にも効果があり、実際のヒト治療可能性を含めた超回復モデルが可能となったことは大きい。これらを踏まえて、B02班との班内共同研究として損傷後慢性期でのAIも含めた運動歩行解析が導入できた。A05班内での新たな共同研究も開始し、超適応に向けた基盤技術の融合を進めることが出来た。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Oxford大学/MRC(英国)
• [Int'l Joint Research] DZNE（ドイツ神経変性疾患研究センター）(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] オックスフォード大学/ケンブリッジ大学MRC(英国)
• [Int'l Joint Research] DZNE 神経変性疾患センター(ドイツ)
• [Journal Article] Role of chondroitin sulfate in the developmental and healing process of the dental pulp in mice (2022)
  • Author(s): Hiroko Ida-Yonemochi , Kosei Takeuchi , Hayato Ohshima
  • Journal Title: Cell Tissue Res . Volume: 388(1) Issue: 1 Pages: 133-148
  • DOI: 10.1007/s00441-022-03575-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone marrow derived mast cells injected into the osteoarthritic knee joints of mice induced by sodium monoiodoacetate enhanced spontaneous pain through activation of PAR2 and action of extracellular ATP (2021)
  • Author(s): Habuchi H, Izumi M, Dan J, Ushida T, Ikeuchi M, Takeuchi K, Habuchi O
  • Journal Title: PLos One Volume: 16(6) Issue: 6 Pages: e0252590-e0252590
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0252590
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin sulfate N-acetylgalactosyltransferase-1 knockout shows milder phenotype in experimental autoimmune encephalomyelitis than in wild type (2020)
  • Author(s): Inada Rino、Miyamoto Katsuichi、Tanaka Noriko、Moriguchi Kota、Kadomatsu Kenji、Takeuchi Kosei、Igarashi Michihiro、Kusunoki Susumu
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 31 Issue: 3 Pages: 260-265
  • DOI: 10.1093/glycob/cwaa072
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits (2020)
  • Author(s): Suzuki K、Elegheert J、Song I、Sasakura H、Senkov O、Matsuda K、Kakegawa W、Clayton A J、Chang V T、Ferrer-Ferrer M、Miura E、Kaushik R、Ikeno M、Morioka Y、Takeuchi Y、Shimada T、Otsuka S、Stoyanov S、Watanabe M、Takeuchi K、Dityatev A、Aricescu A R、Yuzaki M
  • Journal Title: Science Volume: 369 Issue: 6507 Pages: 1074-1091
  • DOI: 10.1126/science.abb4853
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Isozyme-Specific Role of SAD-A in Neuronal Migration During Development of Cerebral Cortex (2018)
  • Author(s): Nakanishi Keiko、Niida Hiroyuki、Tabata Hidenori、Ito Tsuyoshi、Hori Yuki、Hattori Madoka、Johmura Yoshikazu、Yamada Chisato、Ueda Takashi、Takeuchi Kosei、Yamada Kenichiro、Nagata Koh-ichi、Wakamatsu Nobuaki、Kishi Masashi、Pan Y Albert、Ugawa Shinya、Shimada Shoichi、Sanes Joshua R、Higashi Yujiro、Nakanishi Makoto
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: 160 Issue: 9 Pages: 721-721
  • DOI: 10.1093/cercor/bhy253
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脊髄損傷治療に向けての核酸医薬の応用展開 ‐神経再生阻害因子を如何に抑え、再生環境を制御するか‐ (2021)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第20回 日本再生医療学会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Rapid and robust recovery from spinal cord injury: cocktail treatment for re-wiring and against repulsion (2020)
  • Author(s): 笹倉 寛之;, 鈴木 邦道, 池野 正史, 森岡 幸, 武内 由佳, 柚崎 通介, 武内 恒成
  • Organizer: 第43回 日本神経科学大会
• [Presentation] Development of hTERT-expanded cell-based regenerative medicine in neurological diseases and spinal cord injury (2020)
  • Author(s): 池野 正史, 笹倉 寛之, 武内 恒成
  • Organizer: 第43回 日本神経科学大会
• [Presentation] シナプスコネクターCPTXと再生抑制因子コンドロイチン硫酸の操作による脊髄損傷回復 (2020)
  • Author(s): 笹倉 寛之, 鈴木 邦道, 池野 正史, 森岡 幸, 武内 由佳, 柚崎 通介, 武内 恒成
  • Organizer: 第４2回神経組織培養研究会
• [Presentation] Development of hTERT-expanded primary cells and cell-based regenerative medicine (2020)
  • Author(s): 池野 正史, 鈴木伸卓、笹倉 寛之, 武内 恒成
  • Organizer: 第43回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 中枢神経損傷再生回復にむけたシナプスコネクターCPTXと反発因子の操作 (2020)
  • Author(s): 笹倉 寛之, 鈴木 邦道, 池野 正史, 森岡 幸, 武内 由佳, 柚崎 通介, 武内 恒成
  • Organizer: 第43回 日本分子生物学会年会
• [Remarks] 愛知医科大学武内研究室WEBサイト
  • URL: https://www.take-lab.org/
• [Remarks] 愛知医科大学医学部細胞生物学 ホームページ
  • URL: https://www.take-lab.org/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特願2020-002879 (2020)
  • Inventor(s): 柚崎通介、鈴木邦道、Radu Aricesu,武内恒成
  • Industrial Property Rights Holder: 柚崎通介、鈴木邦道、Radu Aricesu,武内恒成
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-002879
  • Filing Date: 2020
  • Acquisition Date: 2020
  • Overseas