Quantum Bioenergetics for Exploring Dynamics of Metals in Protein

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 20H05497
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 重田 育照 筑波大学, 計算科学研究センター, 教授 (80376483)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2021: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 遷移金属含有タンパク質 / 量子化学計算 / 分子動力学計算 / 電子移動反応 / プロトン移動反応 / 電子状態計算 / チトクロムc酸化酵素 / 反応解析 / 構造解析 / 理論生体金属動体解析 / 第一原理計算 / 物性解析

Outline of Research at the Start

本研究では、従来の(化学)熱力学や電気化学を基礎とする古典的生体エネルギー論を拡張し、量子論的な理解を通した生体エネルギー論を展開する。そのため我々がこれまで開発してきたフラグメント分子軌道(FMO)法をベースに、ハイブリッドQM/QM法を新規開発する。具体的なターゲットとして、近年、時間分解X線結晶構造解析によりそのダイナミクスが解明されつつある「シトクロムc酸化酵素の酸化還元と結合したプロトン輸送」を取り扱い、化学エネルギーを膜間電位差へ変換する過程における金属動体(CuBとHemeA3)の詳細を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

呼吸鎖終端酵素であるシトクロムc酸化酵素は（CcO）、酸素を還元すると同時にプロトンを輸送することが知られている。CcO内には電子伝達経路に金属サイトが存在し、それらがCcOの酵素活性を担っている。近年、CcOを阻害する化合物がいくつか見つかり、結晶構造解析によりHemeaとHemea3近傍のヘリックスに結合していることが判明した。我々は分子動力学（MD）計算を用いて、阻害剤の有無によりどのような構造変化が阻害過程に効いているのかを検証した。阻害剤は膜貫通ヘリックスTM2とTM3の間に結合し、TM2の角度を変化させることが明らかとなった。この変化は近接するO2チャネルに伝播し、TM2とTM6間のGlu242-Ile66距離を狭めることで、O2チャネルを塞ぐことで反応を阻害している可能性を示唆した。
シトクロムc（Cyt c）は球状のヘムタンパク質で、電子輸送系（ET）に関連するいくつかのエネルギー変換過程に関与している。Cyt cの中央のヘムは、電子輸送の過程でFe3+とFe2+の酸化状態に変換することができ、このタンパク質の重要な機能を担っている。特に、Cyt cはチトクロムc酸化酵素（CcO）に電子を供給することができる。本研究では、HDOCKを用いて距離拘束型のタンパク質-タンパク質ドッキングを行った。得られた複合体の安定性に関しては、MD計算による複合体安定性解析を行った。その後、VMD の Pathways プラグインを使用してET 経路を予測した。本研究で明らかにした新しい結合ポーズは、Cyt cのヘムFeとCcO のCuAの距離が最も短く、CcOとの結合も非常に安定していることが確認された。このように本研究では、電子移動活性型複合体（ET活性型）の新しい結合様式を提案し、MDによる安定性解析でそれを確認した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A Free-Energy Landscape Analysis of Calmodulin Obtained from an NMR Data-Utilized Multi-Scale Divide-and-Conquer Molecular Dynamics Simulation (2021)
  • Author(s): Shimoyama Hiromitsu、Shigeta Yasuteru
  • Journal Title: Life Volume: 11 Issue: 11 Pages: 1241-1241
  • DOI: 10.3390/life11111241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Experimental and theoretical study on converting myoglobin into a stable domain-swapped dimer by utilizing a tight hydrogen bond network at the hinge region (2021)
  • Author(s): Xie Cheng、Shimoyama Hiromitsu、Yamanaka Masaru、Nagao Satoshi、Komori Hirofumi、Shibata Naoki、Higuchi Yoshiki、Shigeta Yasuteru、Hirota Shun
  • Journal Title: RSC Advances Volume: 11 Issue: 59 Pages: 37604-37611
  • DOI: 10.1039/d1ra06888a
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural Variations of Metallothionein with or without Zinc Ions Elucidated by All-Atom Molecular Dynamics Simulations (2021)
  • Author(s): Morita Rikuri、Shigeta Yasuteru、Harada Ryuhei
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry B Volume: 125 Issue: 46 Pages: 12712-12717
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.1c07928
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solubility and Membrane Permeability of Cyclic Dipeptides Approximately Estimated by Quantum Chemistry and Molecular Dynamics Calculations (2021)
  • Author(s): Yanagi Koki、Mitsuta Yuki、Takaoka Kenta、Takahashi Teruyuki、Hengphasatporn Kowit、Harada Ryuhei、Shigeta Yasuteru
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 50 Issue: 12 Pages: 1964-1967
  • DOI: 10.1246/cl.210488
  • NAID: 130008131925
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Independent Nontargeted Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (Ino-PaCS-MD) to Enhance the Conformational Sampling of Proteins (2021)
  • Author(s): Yasuda Takunori、Morita Rikuri、Shigeta Yasuteru、Harada Ryuhei
  • Journal Title: Journal of Chemical Theory and Computation Volume: 17 Issue: 9 Pages: 5933-5943
  • DOI: 10.1021/acs.jctc.1c00558
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive predictions of secondary structures for comparative analysis in different species (2021)
  • Author(s): Morita Rikuri、Shigeta Yasuteru、Harada Ryuhei
  • Journal Title: Journal of Structural Biology Volume: 213 Issue: 2 Pages: 107735-107735
  • DOI: 10.1016/j.jsb.2021.107735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Weak O2 binding and strong H2O2 binding at the non-heme diiron center of Trypanosome Alternative Oxidase (2021)
  • Author(s): S.Yamasaki, M.Shoji, M.Kayanuma, V.Sladek, D.K.Inaoka, Y.Matsuo, T.Shiba, L.Young, A.L.Moore, K.Kita, Y.Shigeta
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics Volume: 1862 Issue: 4 Pages: 148356-9
  • DOI: 10.1016/j.bbabio.2020.148356
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Folding of Trp-cage is Regulated by Stochastic Flip of the Side Chain of Tryptophan (2021)
  • Author(s): Yasuda Takunori、Shigeta Yasuteru、Harada Ryuhei
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 50 Issue: 1 Pages: 162-165
  • DOI: 10.1246/cl.200699
  • NAID: 130007965969
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rearrangements of Water Molecules in Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics Enhance Structural Explorations of Proteins (2021)
  • Author(s): Morita Rikuri、Shigeta Yasuteru、Harada Ryuhei
  • Journal Title: Bulletin of the Chemical Society of Japan Volume: 94 Issue: 1 Pages: 97-105
  • DOI: 10.1246/bcsj.20200174
  • NAID: 130007968803
• [Journal Article] Split conformation of Chaetomium thermophilum Hsp104 disaggregase (2021)
  • Author(s): Inoue Yosuke、Hanazono Yuya、Noi Kentaro、Kawamoto Akihiro、Kimatsuka Masato、Harada Ryuhei、Takeda Kazuki、Kita Ryoichi、Iwamasa Natsuki、Shibata Kyoka、Noguchi Keiichi、Shigeta Yasuteru、Namba Keiichi、Ogura Teru、Miki Kunio、Shinohara Kyosuke、Yohda Masafumi
  • Journal Title: Structure Volume: － Issue: 7 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.str.2021.02.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Why are lopinavir and ritonavir effective against the newly emerged Coronavirus 2019?: Atomistic insights into the inhibitory mechanisms (2020)
  • Author(s): B. Nutho, P. Mahalapbutr, K. Hengphasatporn, N.C. Pattaranggoon, N. Simanon, Y. Shigeta, S. Hannongbua, T. Rungrotmongkol
  • Journal Title: Biochemistry Volume: 59 Issue: 18 Pages: 1769-1779
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.0c00160
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neutron crystallography of copper amine oxidase reveals keto/enolate interconversion of the quinone cofactor and unusual proton sharing (2020)
  • Author(s): Takeshi Murakawa, Kazuo Kurihara, Mitsuo Shoji, Chie Shibazaki, Tomoko Sunami, Taro Tamada, Naomine Yano, Taro Yamada, Katsuhiro Kusaka, Mamoru Suzuki, Yasuteru Shigeta, Ryota Kuroki, Hideyuki Hayashi, Takato Yano, Katsuyuki Tanizawa, Motoyasu Adachi, Toshihide Okajima
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 印刷中 Issue: 20 Pages: 10818-10824
  • DOI: 10.1073/pnas.1922538117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analytical Method Using a Scaled Hypersphere Search for High-Dimensional Metadynamics Simulations (2020)
  • Author(s): Mitsuta Yuki、Shigeta Yasuteru
  • Journal Title: Journal of Chemical Theory and Computation Volume: 16 Issue: 6 Pages: 3869-3878
  • DOI: 10.1021/acs.jctc.0c00010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tunneling matrix element and tunneling pathways of protein electron transfer calculated with a fragment molecular orbital method (2020)
  • Author(s): Kitoh-Nishioka Hirotaka、Shigeta Yasuteru、Ando Koji
  • Journal Title: The Journal of Chemical Physics Volume: 153 Issue: 10 Pages: 104104-104104
  • DOI: 10.1063/5.0018423
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unique protonation states of aspartate and topaquinone in the active site of copper amine oxidase (2020)
  • Author(s): Shoji Mitsuo、Murakawa Takeshi、Boero Mauro、Shigeta Yasuteru、Hayashi Hideyuki、Okajima Toshihide
  • Journal Title: RSC Advances Volume: 10 Issue: 63 Pages: 38631-38639
  • DOI: 10.1039/d0ra06365g
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Agonist and Antagonist-Diverted Twisting Motions of a Single TRPV1 Channel (2020)
  • Author(s): Fujimura Shoko、Mio Kazuhiro、Kuramochi Masahiro、Sekiguchi Hiroshi、Ikezaki Keigo、Mio Muneyo、Hengphasatporn Kowit、Shigeta Yasuteru、Kubo Tai、Sasaki Yuji C.
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry B Volume: 124 Issue: 51 Pages: 11617-11624
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.0c08250
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Computational Studies on Interaction between Viral Proteins and Small Molecules/Protein (2022)
  • Author(s): Y. Shigeta
  • Organizer: The 9th International Conference on Chemical and Biological Sciences
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ComputationalStudiesonStructure-FunctionofMetalloenzymes (2021)
  • Author(s): Y. Shigeta
  • Organizer: The Fourth Asian Workshop for Experiment and Theory in Quantum Beam Molecular Science Sakura Science
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Theoretical Studies on Membrane Permeability (2021)
  • Author(s): Y. Shigeta
  • Organizer: 24th International Annual Symposium on Computational Science and Engineering (ANSCSE24)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 計算化学を用いた生体機能解析と創薬への展開 (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: CAMMフォーラム
  • Invited
• [Presentation] 計算化学と実験の協働による金属タンパク質の構造・機能解析 (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 第 2 回量子構造生命科学研究所シンポジウム, 第 25 回 FMO 研究会
  • Invited
• [Presentation] タンパク質の構造機能-相関に対する計算科学的研究~応用篇~ (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 生命 金属科学夏の合宿
  • Invited
• [Presentation] 統合的インシリコシミュレーションによる薬物-タンパク質動体解析 (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 計算を中心としたバイオ分野の筑波大-KEK 連携セミナー
  • Invited
• [Presentation] 第一原理 QM/MM 計算による電子・プロトン移動解析 (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 第 10 回高速 分子動画オンラインセミナー
  • Invited
• [Presentation] 計算科学に基づく金属タンパク質動態の理論解析 (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 第 21 回日本蛋白質 科学会, シンポジウム New frontier in biometal science
  • Invited
• [Presentation] Covid-19関連タンパク質に対する統合的インシリコリポジショニング (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 新学術領域「高速分子動画」Web セミナー 「構造生物学・化学・計算科学を融合さ せたウイルス・パンデミックに対する取り組み」
  • Invited
• [Presentation] Covid-19関連タンパク質に対する統合的インシリコリポジショニング (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: HPCIオープンセミナー「スーパーコンピュータと COVID-19」
  • Invited
• [Presentation] Covid-19 関連タンパク質に対する統合的インシリコリポジショニング (2021)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: HPCI オープンセミナー「スーパーコンピュータと COVID-19」
  • Invited
• [Presentation] 計算化学による生命機能の解析:医薬分野との協働に向けて (2020)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 日本生化学会大会、シンポジウム「学際研究で切り拓く脂質とアミノ酸のメ タボダイナミズム」
  • Invited
• [Presentation] Covid-19 関連タンパク質に対する統合的インシリコリポジショニング (2020)
  • Author(s): 重田育照
  • Organizer: 第 9 回 JCAHPC セミナー(第 4 回 OFP 利用活用報告会)「人類と地球を守るスー パーコンピューティング」
  • Invited
• [Book] Recent advances of the fragment molecular orbital method (2021)
  • Author(s): T. Tokiwa, S. Nakano, H. Tokiwa, Y. Shigeta
  • Total Pages: 14
  • Publisher: Springer Japan
  • ISBN: 9789811592348