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Breakdown of iron regulatory mechanisms in ferroptosis

Publicly Offered Research

Project AreaIntegrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
Project/Area Number 20H05502
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

豊國 伸哉  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90252460)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Keywordsフェロトーシス / アスベスト / 細胞外小胞 / 発がん感受性 / 鉄 / 発がん / 鉄代謝 / 子宮内膜症
Outline of Research at the Start

鉄は私たちのからだに最も多く含まれる重金属であり、酸素の運搬や種々の酵素の活性中心などの重要な役割を果たしている。一方、過剰鉄は種々の発がんリスクとなることも明らかにされてきた。このような状況において、新たな細胞死としてフェロトーシスが提唱された。フェロトーシスは、二価鉄依存性に脂質過酸化を伴う新たな制御性壊死である。私たちは、これまでに過剰鉄が活性酸素産生を触媒し、がんを引き起こすメカニズムを明らかにしてきた。これまでの知見と技術を応用することにより、フェロトーシスが引き起こされるメカニズムならびにがん細胞がフェロトーシス抵抗性を示す機構を鉄代謝の観点より明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

アスベストを処理するマクロファージ細胞は肉芽腫を形成するが、同時にフェロトーシスもおこす。肉芽腫におけるフェロトーシス依存性EV(FedEV)につきラットモデルで検討した。細胞外小胞(EV)マーカーであるCD63の発現は中皮細胞で強く顆粒状パターンで認めた。GFP-CD63を発現するTHP1マクロファージ細胞およびHT1080細胞を樹立しGFPラベル化EVのみ回収した。このFedEVを中皮培養細胞MeT-5Aに添加するとFedEVはエンドサイトーシスで取り込まれることが判明した。FedEVに含まれるタンパク質をLC-MSで解析しフェリチンを同定した。FedEV曝露による中皮細胞DNA傷害を解析すると中皮細胞核内でDNAの酸化傷害(8-OHdG)、DNAの2重鎖切断(γH2AX)が増大しており、この分子経路もアスベストによる中皮腫発がんの機構の1つと考えた。過剰鉄は発がんリスクである。次に、鉄ニトリロ三酢酸(Fe-NTA)投与マウス腎がんモデルを使用し、発がん感受性に関して検討した。A/J系統とC57BL/6J系統を比較するとA/J系統の発がん感受性が高いことを見出した。A/J系統腎がんではアレイCGH解析によりp16がん抑制遺伝子のホモ欠損を確認した。Fe-NTA投与亜急性期で比較すると、A/J系統でGPX4とxCTが高く維持されTfR1は低くなり、フェロトーシス抵抗性が生じていた。急性期ではC57BL/6Jで触媒性2価鉄とlipocalin 2発現が高く、フェロトーシス感受性の原因となっていた。総じてこの過剰鉄負荷による腎がんモデルでは、フェロトーシス抵抗性が高いA/J系統で高用量鉄負荷に耐えることが可能であり腎不全急性期死亡も少なく、最終的に発がん率が高くなったと考えた。フェロトーシス感受性は事故的過剰鉄負荷に致死的であるが、長期的には発がん抵抗性となる可能性がある。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (68 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (17 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 17 results,  Open Access: 13 results) Presentation (43 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 17 results) Book (3 results) Remarks (3 results)

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      Volume: 12 Issue: 11 Pages: 3320-3320

    • DOI

      10.3390/cancers12113320

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  • [Presentation] 発がんにおけるフェロトーシスの意義 シンポジウム:生命金属科学分野の創成による生体内金属動態の統合的研究:生命金属研究のさらなる発展にむけて2020

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第31回日本微量元素学会学術集会
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  • [Presentation] アスベストは卵巣表層上皮に鉄過剰状態を形成し卵巣癌の発癌に関わる2020

    • Author(s)
      本岡大社、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Presentation] アスベストは卵巣表層上皮に鉄過剰状態を形成し卵巣癌の発癌に関わる2020

    • Author(s)
      本岡大社、伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成:先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
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  • [Presentation] 卵巣子宮内膜症モデルマウスの作成2020

    • Author(s)
      林祥太郎、豊國伸哉
    • Organizer
      文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成:先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
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  • [Presentation] アスベストは卵巣表層上皮に鉄過剰状態を形成し卵巣がんの発がんに関わる2020

    • Author(s)
      本岡大社、伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      第10回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
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  • [Presentation] レドックス活性鉄の制御不全を介したアスベストにより発がん機構2020

    • Author(s)
      伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術集会
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    • Invited
  • [Presentation] アスベストとタルクは鉄過剰環境を形成し卵巣癌の発がんに関わる2020

    • Author(s)
      本岡大社、伊藤文哉、田代浩德、片渕秀隆、豊國伸哉
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術集会
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  • [Presentation] アスベスト誘発ラット中皮腫におけるゲノム変異の特徴2020

    • Author(s)
      赤塚慎也、蒋麗、エルザワハリ・アスマ、加藤 護、戸塚ゆ加里、柴田龍弘、豊國伸哉
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術集会
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  • [Presentation] BRCA1 deficiency modifies iron metabolism and ferric nitrilotriacetate-induced carcinogenesis2020

    • Author(s)
      孔穎怡、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Presentation] 低温プラズマ活性化培養液を用いた悪性中皮腫の治療方法の開発2020

    • Author(s)
      蒋麗、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Presentation] 生理的フェロトーシス可視化のためのバイオマーカーの開発2020

    • Author(s)
      鄭好、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Presentation] マウス系統間における腎酸化ストレス応答の際に関わる遺伝子の解析2020

    • Author(s)
      平野龍一、赤塚慎也、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Presentation] 低温プラズマにより生じるヒドロキシラジカルはアスコルビン酸により効果的に消去される2020

    • Author(s)
      石津裕梨、岡崎泰昌、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Presentation] 中皮オルガノイドの創出2020

    • Author(s)
      井上桃花、伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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  • [Book] Chapter 6. Ferroptosis and oxidative DNA damage. Chemical Biology No. 14: DNA Damage, DNA Repair and Disease: Volume 1. Edited by Miral Dizdaroglu and R. Stephen Lloyd.2021

    • Author(s)
      S.Toyokuni, I.Yanatori.
    • Publisher
      The Royal Society of Chemistry
    • ISBN
      9781788018890
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  • [Book] 特集:微量元素と腎 微量元素・総論② 微量元素の欠乏と過剰によって生じる病態 腎臓内科2020

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Publisher
      科学評論社
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  • [Book] 慢性腎臓病・透析患者の酸化ストレス-最新の知見と治療展開 3:慢性腎臓病の病態と酸化ストレス (2)腎発がんにおける酸化ストレス 臨床透析2020

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Publisher
      日本メディカルセンター
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  • [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科生体反応病理学

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/pathology/pathology1/

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  • [Remarks] 名古屋大学医学系研究科 生体反応病理学 ホームページ

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/pathology/pathology1/

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    • URL

      https://www.facebook.com/pages/Toyokuni-Laboratory/1520954848167260?fref=ts

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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