Iron metabolism in immune cells and liver fibrosis

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 20H05503
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 非アルコール性脂肪肝炎 / マクロファージ / 慢性炎症 / 鉄

Outline of Research at the Start

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点としてクッパー細胞が活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。そこで本研究では、クッパー細胞の鉄代謝変容がもたらす肝線維化の分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、クッパー細胞において鉄が過剰に蓄積する細胞内動態と鉄過剰によるクッパー細胞の機能変容を検討し、新たな肝線維化機序の解明を目指す。本年度は、以下の３点に関して検討を行った。
１）様々なNASHモデルにおける検証；昨年度までに見出したクッパー細胞におけるリソソームストレスの亢進を様々なNASHモデル、即ちメチオニン・コリン欠乏食負荷モデルやウェスタンダイエット長期負荷モデルなどを用いて確認した。リソソームストレスの指標として、MiT/TFEファミリー転写因子のTFE3, TFEBの免疫染色を行った。
２）鉄が過剰蓄積するメカニズムの検討；NASH進展過程において鉄を多く含有するクッパー細胞の数が増加し、炎症・線維化形質を獲得するメカニズムとして、NASH肝からクッパー細胞を単離し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、鉄代謝に関わる遺伝子発現プロフィールの変化で必ずしも鉄過剰蓄積を説明できず、死細胞（肝細胞）貪食など局所での鉄代謝変化を想定するに至った。
３）炎症・線維化促進形質を獲得するメカニズムの検討；脂肪肝マウスに鉄を負荷すると炎症・線維化が促進するが、正常マウスに同様の負荷を与えても明らかな変化を認めなかった。そこで、脂肪肝および正常肝からクッパー細胞を調製してトランスクリプトーム解析を実施し、両者の遺伝子発現プロフィールを比較した。その結果、脂肪肝由来クッパー細胞において既に炎症性サイトカイン系遺伝子が発現亢進することに加えて、複数の代謝経路が変化する可能性を見出した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Univ. of Texas(米国)
• [Int'l Joint Research] Univ. of Texas(米国)
• [Journal Article] FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting (2022)
  • Author(s): Oyabu Mamoru、Takigawa Kaho、Mizutani Sako、Hatazawa Yukino、Fujita Mariko、Ohira Yuto、Sugimoto Takumi、Suzuki Osamu、Tsuchiya Kyoichiro、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Ishihara Kengo、Miura Shinji、Kamei Yasutomi
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 36 Issue: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202101385rr
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary Supplementation With Eicosapentaenoic Acid Inhibits Plasma Cell Differentiation and Attenuates Lupus Autoimmunity (2021)
  • Author(s): Kobayashi Azusa、Ito Ayaka、Shirakawa Ibuki、Tamura Atsushi、Tomono Susumu、Shindou Hideo、Hedde Per Niklas、Tanaka Miyako、Tsuboi Naotake、Ishimoto Takuji、Akashi-Takamura Sachiko、Maruyama Shoichi、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 650856-650856
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.650856
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms (2021)
  • Author(s): Morinaga H, Mohri Y, Grachtchouk M, Asakawa K, Matsumura H, Oshima M, Takayama N, Kato T, Nishimori Y, Sorimachi Y,?Takubo K, Suganami T, Iwama A, Iwakura Y, Dlugosz AA, Nishimura EK.
  • Journal Title: Nature Volume: 595 Issue: 7866 Pages: 266-271
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03624-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production (2021)
  • Author(s): Kurita Kento、Ohta Hiroya、Shirakawa Ibuki、Tanaka Miyako、Kitaura Yasuyuki、Iwasaki Yorihiro、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Aoe Seiichiro、Arima Hiroshi、Ogawa Yoshihiro、Ito Ayaka、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11137-11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model. (2021)
  • Author(s): Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 140 Pages: 111738-111738
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111738
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH. (2021)
  • Author(s): Kanamori Y, Tanaka M, Itoh M, Ochi K, Ito A, Hidaka I, Sakaida I, Ogawa Y, Suganami T
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 2 Pages: 2102032-2102032
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.102032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chronic inflammation as a molecular basis of nonalcoholic steatohepatitis : role of macrophages and fibroblasts in the liver (2020)
  • Author(s): Itoh M, Ogawa Y, Suganami T
  • Journal Title: Nagoya Journal of Medical Science Volume: 82 Issue: 3 Pages: 391-397
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.3.391
  • NAID: 120006881540
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/30409
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury. (2020)
  • Author(s): Tanaka M, Saka-Tanaka M, Ochi K, Fujieda K, Sugiura Y, Miyamoto T, Kohda H, Ito A, Miyazawa T, Matsumoto A, Aoe S, Miyamoto Y, Tsuboi N, Maruyama S, Suematsu M, Yamasaki S, Ogawa Y, Suganami T.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 217 Issue: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20192230
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Blocking sphingosine 1-phosphate receptor 2 accelerates hepatocellular carcinoma progression in a mouse model of NASH (2020)
  • Author(s): Yoshida T, Tsuchiya A, Kumagai M, Takeuchi S, Nojiri S, Watanabe T, Ogawa M, Itoh M, Takamura M, Suganami T, Ogawa Y, Terai S.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 530 Issue: 4 Pages: 665-672
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gut Hormone GIP Induces Inflammation and Insulin Resistance in the Hypothalamus (2020)
  • Author(s): Fu Yukiko、Kaneko Kentaro、Lin Hsiao-Yun、Mo Qianxing、Xu Yong、Suganami Takayoshi、Ravn Peter、Fukuda Makoto
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 161 Issue: 9
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa102
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles (2020)
  • Author(s): Watanabe Takayuki、Tsuchiya Atsunori、Takeuchi Suguru、Nojiri Shunsuke、Yoshida Tomoaki、Ogawa Masahiro、Itoh Michiko、Takamura Masaaki、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji
  • Journal Title: Regenerative Therapy Volume: 14 Pages: 252-261
  • DOI: 10.1016/j.reth.2020.03.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マクロファージの鉄代謝変容による肝線維化機構 (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 死細胞センサーMincleと急性腎障害 (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanism underlying cell death-triggered chronic inflammation in the metabolic syndrome (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: The 14th Asia Pacific Federation of Pharmacologists
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: ASN Kidney Week 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 代謝ストレス応答による臓器線維症の病態メカニズム (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第20回分子予防環境医学研究会 メインシンポジウム：環境ストレス応答としての臓器線維症の病態と予防治療戦略
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病と脂肪肝の最前線 (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第55回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝・NASHの新たな病態メカニズム (2021)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会学術集会 JASSOシンポジウム２：内臓脂肪蓄積と異所性脂肪/臓器連関Up to Date
  • Invited
• [Presentation] 栄養がもたらす慢性炎症とメタボリックシンドローム (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第74回日本栄養・食糧学会大会 教育講演5「過栄養がもたらす慢性炎症とメタボリックシンドローム」
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝と炎症 (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会 シンポジウム25「糖尿病・糖尿病合併症発症機序における臓器連関」
  • Invited
• [Presentation] 細胞死を起点とする炎症慢性化機構とメタボリックシンドローム (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第41回日本炎症・再生医学会 シンポジウム8「免疫・炎症と代謝や神経との連関」
  • Invited
• [Presentation] イムノメタボリズムによるメタボリックシンドロームの制御機構 (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム2S01m「代謝と炎症・免疫の接点：イムノメタボリズム」
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病における慢性炎症と恒常性破綻のメカニズム (2020)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会 ワークショップ3：慢性炎症と恒常性の破綻
  • Invited
• [Remarks] 東海国立大学機構名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物 (2021)
  • Inventor(s): 田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子
  • Industrial Property Rights Holder: 東海国立大学機構・東京医科歯科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2021
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物 (2020)
  • Inventor(s): 田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子
  • Industrial Property Rights Holder: 東京医科歯科大学/東海国立大学機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-139225
  • Filing Date: 2020